Селективные бета адреноблокаторы препараты. Адреноблокаторы – что это такое? Механизм действия бета-адреноблокаторов
Как ни странно, о бета блокаторах человечество заговорило только в последние несколько лет, причем это вовсе не связано с моментом изобретения этих препаратов. Бета блокаторы известны медицине давно, однако сейчас каждый сознательный пациент, страдающий патологией сердца и сосудов, считает необходимым иметь хотя бы минимальные знания о том, при помощи каких лекарств можно победить болезнь.
История появления препаратов
Фармацевтическая промышленность никогда не стояла на месте – ее подталкивали к успеху все обновленные факты о механизмах того или иного заболевания. В 30-х годах прошлого века медики заметили, что сердечная мышца начинает работать существенно лучше, если на нее влиять определенными средствами. Немного позже вещества получили название бета-адреностимуляторов. Ученые установили, что эти стимуляторы в организме находят себе «пару» для взаимодействия, и в исследованиях через двадцать лет впервые была предложена теория существования бета-адренорецепторов.
Еще немного позже было установлено, что сердечная мышца наиболее подвержена выбросам адреналина, который заставляет сокращаться кардиомиоциты с бешеной скоростью. Так и происходят сердечные приступы. Для защиты бета-рецепторов ученые предполагали создать специальные средства, предотвращающие пагубное влияние агрессивного гормона на сердце. Успеха достигли в начале 60-х, когда изобрели протеналол – пионер бета блокатор, защитник бета-рецепторов. Ввиду высокой канцерогенности протеналол был видоизменен и для массового производства выпустили пропранолол. Разработчики теории бета рецепторов и блокаторов, а также самого препарата получили наивысшую отметку в науке – Нобелевскую премию.
Принцип действия
С момента выпуска первого препарата фармацевтические лаборатории разработали более ста их разновидностей, но на практике используется не более трети средств. Препарат последнего поколения – Небиволол – был синтезирован и сертифицирован для лечения в 2001 году.
Бета блокаторы – это лекарственные средства для купирования сердечных приступов путем блокировки адренорецепторов, чувствительных к выбросу адреналина.
Механизм действия их заключается в следующем. Человеческий организм под влиянием определенных факторов вырабатывает гормоны и катехоламины. Они способны раздражать бета 1 и бета 2 рецепторы, располагающиеся в различных местах. В результате такого воздействия организм претерпевает существенные негативные воздействия, а особенно страдает сердечная мышца.
Для примера стоит вспомнить, какие чувства ощущает человек, когда в состоянии стресса надпочечники делают чрезмерный выброс адреналина и сердце начинает колотиться в десятки раз быстрее. Чтобы каким-то образом защитить сердечную мышцу от таких раздражителей, и созданы b блокаторы. Эти препараты блокируют сами адренорецепторы, восприимчивые к воздействию на них адреналина. Разорвав эту связку, нашлась возможность существенно облегчить работу сердечной мышцы, заставить его сокращаться спокойнее и с меньшим напором выбрасывать кровь в кровяное русло.
Последствия приема препаратов
Таким образом, работа бета блокаторов позволяет уменьшить частоту стенокардических приступов (учащения сердечного ритма), которые являются непосредственной причиной внезапной смертности у людей. Под воздействием бета блокаторов происходят следующие изменения:
- нормализуется кровеносное давление,
- снижается сердечный выброс,
- понижается уровень ренина в крови,
- угнетается деятельность ЦНС.
Как установлено медиками, наибольшее количество бета-адренорецепторов локализовано именно в сердечно-сосудистой системе. И это не удивительно, ведь работа сердца обеспечивает жизнедеятельность каждой клеточки организма, а сердце становится главной мишенью адреналина – стимулирующего гормона. При рекомендации бета блокаторов, медики отмечают и их пагубное действие, поэтому они имеют такие противопоказания: ХОБЛ, сахарный диабет (для некоторых), дислипидемия, депрессивное состояние пациента.
Что такое селективность препаратов
Ключевая роль бета блокаторов состоит в защите сердца от атеросклеротического поражения, кардиопротекторный эффект, который оказывает эта группа средств, состоит в оказании антиаритмического действия за счет уменьшения желудочковой регрессии. Несмотря на все радужные перспективы в применении средств, они имеют один существенный недостаток – воздействуют как на необходимые бета-1-адренорецепторы, так и на бета-2-адернорецепторы, которые тормозить совсем не нужно. Это является главным недостатком – невозможность селекции одних рецепторов от других.
Селективностью лекарств принято считать способность избирательно действовать на бета-адренорецепторы, блокируя только бета-1-адренорецепторы, и не влияя на бета-2-адренорецпторы. Избирательное действие позволяет существенно снизить рис побочных эффектов бета блокаторов, наблюдающихся иногда у пациентов. Именно поэтому врачи в данное время стараются назначать селективные бета блокаторы, т.е. «умные» лекарства, способные отличить бета-1 от бета-2 адренорецепторов.
Классификация препаратов
В процессе создания препаратов было произведено много лекарственных средств, которые можно классифицировать так:
- селективные или неселективные бета блокаторы (на основании избирательного действия к бета-1 и бета-2 адреноблокаторам),
- липофильные средства или гидрофильные (на основании растворимости в жирах или воде),
- препараты, у которых имеется внутренняя симпатомиметическая активность и без нее.
Сегодня выпущено уже три поколения лекарственных средств, поэтому есть возможность лечиться самыми современными средствами, противопоказания и побочные эффекты у которых сведены до минимума. Лекарства становятся более доступными для пациентов с различными осложнениями кардиопатологии.
К препаратам первого поколения классификация относит неселективные средства. «Проба пера» на время изобретения даже таких лекарств была удачной, поскольку пациенты получили возможность купировать сердечные приступы даже такими несовершенными на сегодняшний взгляд бета блокаторами. Тем не менее, на то время этот был прорыв в медицине. Итак, к категории неселективных средств можно отнести Пропранолол, Тимолол, Соталол, Окспренолол и другие лекарства.
Второе поколение – это уже более «умные» лекарства, отличающие бета-1 от бета-2. Кардиоселективные бета адреноблокаторы это Атенолол, Конкор (более подробнее читайте в этой статье), Метопролол сукцинат, Локрен.
Третье поколение признано наиболее удачным ввиду своих уникальных свойств. Они способны не только защитить сердце от повышенного выброса адреналина, но и оказывают расслабляющий эффект для кровеносных сосудов. Список препаратов – Лабеталол, Небиволол, Карведилол и другие. Механизм их воздействия на сердце отличается, однако средства способны достичь общего результат – нормализовать сердечную деятельность.
Особенности препаратов с ВСА
Как выяснилось в процессе тестирования препаратов и применения их у пациентов, не все бета блокаторы способны на все сто процентов тормозить деятельность бета-адренорецепторов. Есть ряд лекарственных средств, которые для начала блокируют их деятельность, но в то же время и стимулируют ее. Такое явление получило название внутренней симпатомиметической активности - ВСА. Оценивать эти средства негативно и называть их бесполезными нельзя. Как показывают результаты исследований, при приеме таких лекарственных средств также замедлялась работа сердца, однако при их помощи существенно не снижалась насосная функция органа, повышалось периферическое сопротивление сосудов, меньше всего провоцировался атеросклероз.
Если принимать такие препараты длительное время, то бета-адренорецепторы стимулировались хронически, что приводило к уменьшению их плотности в тканях. Поэтому если бета-адреноблокаторы внезапно прекращали приниматься, то это не провоцировало синдрома отмены – пациенты отнюдь не страдали гипертоническими кризами, тахикардией и приступами стенокардии. В критических случаях отмена могла провоцировать и смертельный исход. Поэтому врачи отмечают, что терапевтический эффект средств с внутренней симпатомиметической активностью ничуть не хуже классических бета блокаторов, а вот отсутствие негативных воздействий на организм у них существенно ниже. Этот факт выгодно отличает группу средств среди всех бета блокаторов.
Особенность липофильных и гидрофильных препаратов
Основное отличие этих средств в том, где они лучше растворяются. Липофильные представители способны растворяться в жирах, а гидрофильные – только в воде. Ввиду этого, организму для выведения липофильных веществ нужно пропустить их через печень, чтобы разложить на компоненты. Водорастворимые бета блокаторы воспринимаются организмом легче, поскольку они не пропускаются через печень, а эвакуируются из организма в неизменном виде вместе с мочой. Действие этих препаратов намного дольше, чем у липофильных представителей.
Зато жирорастворимые бета блокаторы имеет неоспоримое преимущество перед гидрофильными лекарствами – они могут проникать сквозь гематоэнцефалический барьер, отделяющий систему крови от ЦНС. Так вот в результате приема таких препаратов удавалось существенно уменьшить уровень смертности среди тех пациентов, которые страдали от ишемической болезни сердца. Однако, оказывая положительное влияние на сердце, жирорастворимые бета блокаторы способствуют расстройству сна, провоцируют сильные головные боли, могут вызывать депрессии у больных. Универсальным представителем является Бисопролол – он способен отлично растворяться как в жирах, так и в воде. Поэтому организм сам решает, каким образом выводить остатки – при патологии печени, например, препарат отлично выводится почками, берущими на себя эту обязанность.
Традиционно считаются бета-блокаторы.
Эти препараты помогают не только эффективно снижать уровень АД, когда тот достигает повышенных значений, но и способствуют уменьшению ЧСС, причем в достаточной мере.
Что такое бета и альфа-блокаторы
Препараты, которые причислены к категории адреноблокаторов, принято, в свою очередь, классифицировать на несколько подгрупп, и это несмотря на то, что все они могут быть эффективно использованы во время лечения скачков давления.
Альфа-адреноблокаторы – это биохимически активные вещества, которые воздействуют на альфа-рецепторы. Их принимают при гипертонии эссенциальной и симптоматической. Благодаря таблеткам сосуды дилятируются, за счет чего ослабевает их сопротивление в сторону периферии. Благодаря этому эффекту кровоток значительно облегчается, а уровень давления понижается. Помимо этого, альфа-адреноблокаторы приводят к уменьшению количества вредного холестерина и жира в крови.
Бета-адреноблокаторы также классифицируются на две категории:
- Действуют только на рецепторы типа 1 – такие препараты обычно называют селективными.
- ЛС, которые воздействуют на оба вида нервных окончаний – их уже именуют неселективными.
Обратите внимание на то, что адреноблокаторы второго вида нисколько не препятствуют чувствительности рецепторов, через которые те реализуют свой клинический эффект.
Обратите внимание на то, что благодаря способности снижать ЧСС, бета-блокаторы могут быть применены не только для лечения эссенциальной ГБ, но и для устранения проявлений .
Классификация
Исходя из преимущественного действия на бета-1 и бета-2, адренорецепторы, бета-блокаторы классифицируются на:
- кардиоселективные (к таковым относятся Метапролол, Атенолол, Бетаксолол, Небиволол);
- кардионеселективные (бета блокаторы — список препаратов при гипертонии выглядит следующим образом: Пропранолол, Надолол, Тимолол, ).
Есть и другая классификация – по биохимическим особенностям строения молекулы. Исходя из способности растворяться в липидах или воде, представители этой группы ЛС классифицируются на три группы:
- Липофильные бета-адреноблокаторы (Окспренолол, Пропранолол, Алпренолол, Карведилол, Метапролол, Тимолол) – очычно они рекомендуются в низких дозах при печеночной и застойной сердечной недостаточности в запущенных стадиях.
- Гидрофильные бета-адреноблокаторы (среди них отмечены Атенолол, Надолол, Талинолол, Соталол). Используются на менее запущенных стадиях.
- Амфифильные блокаторы (представители — Ацебутолол, Бетаксолол, Пиндолол, Целипролол) – именно эта группа получила наибольшее распространение благодаря своему широкому спектру действия. Амфифильные блокаторы чаще всего используются при ГБ и ИБС, причем в разных вариациях этой патологии.
Это важно!
Многие интересуются относительно того, какие препараты (бета-блокаторы или альфа — адреноблокатор) при гипертонии лучше действуют. Все дело в том, что для купирования гипертензивного синдрома на протяжении длительного периода времени (то есть, для систематического приема) подойдут лучше бета-блокаторы с высокой селективностью, то есть оказывающие в терапевтических дозах эффект избирательно, выборочно (перечень - Бисопролол, Метапролол, Карведилол).
Если же нужен эффект, длительность которого будет проявляться кратко (показание - резистентная ГБ, когда нужно срочно снизить уровень кровяного давления, во избежание сердечно-сосудистой катастрофы), то можно и назначить альфа-блокаторы, механизм действия которых все-таки отличен от БАБ.
Кардиоселективные бета-адреноблокаторы
Кардиоселективные бета-блокаторы в терапевтических дозах проявляют биохимическую активность преимущественно в отношении бета-1-адренорецепторов. Немаловажным моментом является то, что с увеличением дозировки бета-блокаторов заметно снижается их специфичность, и тогда даже наиболее высокоселективный препарат блокирует оба рецептора. Очень важно понимать то, что селективные и неселективные бета-блокаторы понижают уровень АД примерно одинаково, однако у кардиоселективных бета-блокаторов существенно меньше побочных эффектов, их проще сочетать при наличии сопутствующих патологий. К типичным высококардиоселективным препаратам относятся Метопролол (торговое название — ), а также Атенолол и Бисопролол. Некоторые β-адреноблокаторы, среди них -Карведилол, блокируют не только β1 и β2-адренорецепторы, но и альфа-адренорецепторы, что в ряде случаев склоняет в их сторону выбор клинициста.
Внутренняя симпатомиметическая активность
Некоторые бета-адреноблокаторы обладают внутренней симпатомиметической активностью, что также имеет большое значение. К таким препаратам относятся Пиндолол и Ацебутол. Эти вещества или практически не снижают, или понижают, но не особо, показатель ЧСС в покое, однако многократно блокируют увеличение ЧСС при возникающей физической нагрузке или действии бета-адреномиметиков.
Препараты, обладающей в той или иной мере внутренней симпатомиметической активностью, однозначно показаны при брадикардии разной степени выраженности.
Следует также отметить, что область использования бета-адреноблокаторов с ВСМА в кардиологической практике достаточно сузилась. Эти препараты приобретают свою актуальность, как правило, для лечения неосложненных форм АГ (сюда относится даже АГ при беременности — Окспренолол и Пиндолол).
У пациентов со стенокардией использование данной подгруппы в значительной мере ограничено, т.к. они менее эффективны (относительно β-адреноблокаторов без ВСМА) в плане оказания отрицательного хронотропного и батмотропного эффектов.
Бета-блокаторы с ВСМА не следует применять у пациентов с острым коронарным синдромом (сокращенно ОКС) и у постинфарктных больных по причине высокого риска увеличения частоты кардиогенных осложнений и летальности в сравнении с бета-адреноблокаторами без ВСМА. Препараты с ВСМА не имеют актуальности в лечении лиц с сердечной недостаточностью.
Липофильные препараты
Все липофильные бета-блокаторы однозначно не стоит употреблять при беременности – данная особенность продиктована тем, что они в большой степени проникают через плацентарный барьер, и уже через некоторое время после приема начинают оказывать нежелательное воздействие на плод. Соответственно, с учетом того, что бета-блокаторы и так могут быть применены у беременных, только если риск в разы ниже, чем ожидаемая польза, рассматриваемая категория ЛС к назначению вообще не допускается.
Гидрофильные лекарства
Одним из самых главных свойств гидрофильных препаратов является их более продолжительный период полувыведения (например, Атенолол выводится из организма в течение 8-10 часов), что позволяет их назначать 2 раза в день.
Но здесь есть еще одна особенность - с учетом того, что основная нагрузка при выведении ложится на почки, нетрудно догадаться, что людям, у которых в ходе стабильного повышения давления был поражен этот орган, не стоит принимать препараты из данной группы.
Бета-блокаторы последнего поколения
Группа бета-адреноблокаторов в настоящее время включает уже более 30 наименований. Необходимость включения их в программу лечения сердечно-сосудистых заболеваний (сокращенно — ССЗ) очевидна и подтверждается данными статистики. За последние 50 лет кардиологической клинической практики бета-адреноблокаторы заняли уверенные позиции в проведении профилактики осложнений и в фармакотерапии различных форм и стадий АГ, ИБС, ХСН, метаболическом синдроме (МС), а также при различных по происхождению формах тахиаритмий как вентрикулярных, так и суправентрикулярных.
Согласно требованиям общепринятых стандартов, во всех неосложненных случаях медикаментозное лечение АГ стартует с бета-адреноблокаторов и иАПФ, многократно снижающих риск развития ОИМ и прочих сердечно-сосудистых катастроф различного генеза.
Негласно, есть мнение, что наилучшими бета-блокаторами сегодня являются такие препараты, как Бисопролол, Карведилол; Метопролола сукцинат и Небиволол.
Учтите, что назначать бета-блокатор имеет право только лечащий врач.
Причем в любом случае рекомендуется выбирать лекарства только нового поколения. Все специалисты сходятся в том, что они вызывают минимум побочных эффектов и помогают справиться с поставленной задачей, ни в коем случае не приводя к ухудшению качества жизни.
Применение при заболеваниях сердечно-сосудистой системы
Препараты из этой группы активно используются при лечении как , так и симптоматической АГ, а также тахикардии, загрудинных болях и даже фибрилляции предсердий. Но прежде чем принимать, следует обратить на некоторые достаточно неоднозначные качества этих лекарственных средств:
- Бета-блокаторы (сокращенно БАБ) в значительной мере угнетают способность синусового узла генерировать импульсы, приводящие к повышению ЧСС, тем самым вызывают синусовую брадикардию – замедление пульса до значений ниже 50 в мин. Этот побочный эффект менее выражен у БАБ, обладающей внутренней симпатомиметической активностью.
- Обратите обязательно внимание на то, что препараты этой группы с высокой долей вероятности могут приводить к атриовентрикулярной блокаде разной степени. Помимо этого, они существенно снижают и силу сердечных сокращений - то есть, оказывают и отрицательный батмотропный эффект. Последний менее выражен у БАБ с вазодилатирующими свойствами.
- БАБ понижают уровень АД. Медикаменты этой группы становятся причиной возникновения самого настоящего спазма периферических сосудов. Из-за этого может появиться похолодание конечностей, в случае наличия синдрома Рейно отмечается его отрицательная динамика. Приведенных побочных эффектов практически лишены препараты с вазодилатирующими свойствами.
- БАБ в значительной мере уменьшают почечный кровоток (за исключением Надолола). Из-за снижения качества периферического кровообращения при лечении этими препаратами изредка возникает выраженная общая слабость.
Стенокардия напряжения
В большинстве случаев БАБ являются препаратом выбора лечения грудной жабы и кардиалгических приступов. Учтите, что в отличие от нитратов, эти ЛС совершенно не вызывают толерантности при пролонгированном их использовании. БАБ способны в значительной мере накапливаться в организме, что позволяет через некоторое время несколько снизить дозировку препарата. Кроме того, эти средства прекрасно защищают сам миокард, оптимизируя прогноз за счет снижения риска манифеста рецидива ОИМ.
Антиангинальная активность всех БАБ сравнительно одинакова. Их выбор основывается на следующих преимуществах, каждое из которых имеет очень большое значение:
- длительность эффекта;
- отсутствие (в случае грамотного применения) выраженных побочных эффектов;
- относительно низкая стоимость;
- возможность комбинирования с другими ЛС.
Стартует курс терапии со сравнительно небольшой дозы, и до эффективной ее увеличивают постепенно. Дозировка подбирается так, чтобы ЧСС в покое была не ниже 50 в мин., а уровень САД не опускался менее 100 мм рт. ст. После наступления ожидаемого терапевтического эффекта (прекращение возникновения приступов загрудинной боли, нормализация переносимости хотя бы средней физической нагрузки) дозу на протяжении определенного периода времени снижают до минимально эффективной.
Положительный эффект от БАБ особенно заметен в том случае, если стенокардия напряжения комбинируется с синусовой тахикардией, симптоматической АГ, глаукомой (повышением ), запорами и гастроэзофагеальным рефлюксом.
Инфаркт миокарда
Препараты из фармакологической группы БАБ при ОИМ приносят двойную пользу. Их введение в/в в первые часы с момента манифестации ОИМ снижает потребность сердечной мышцы в кислороде и улучшает его доставку, значительно уменьшает боль, способствует демаркации некротической области и снижает риск возникновения желудочных аритмий, представляющих непосредственную опасность для жизни человека.
Продолжительный прием БАБ снижает риск рецидива инфаркта. Уже научно доказано, что в/в введение БАБ с последующим переходом на «таблетку» значительно снижает летальность, риск остановки кровообращения и рецидивов сердечно-сосудистых катастроф без смертельного исхода на 15%. В том случае, если в ургентной ситуации проводится ранний тромболизис, БАБ не дают снижения летальности, но существенно уменьшают риск развития стенокардии напряжения.
Касательно формирования демаркационной зоны некроза в сердечной мышце - наиболее выраженный эффект оказывают БАБ, не обладающие внутренней симпатомиметической активностью. Соответственно, будет предпочтительнее использовать кардиоселективные средства. Особенно они эффективны при комбинации инфаркта миокарда с АГ, синусовой тахикардией, постинфарктной стенокардией и тахисистолической формой ФП. БАБ можно назначать тотчас же при госпитализации больного при условии отсутствия абсолютных противопоказаний. Если же не будет отмечено нежелательных побочных эффектов, лечение этими же медикаментами продолжается не менее года спустя перенесенного ОИМ.
Хроническая сердечная недостаточность
Бета-блокаторы обладают разнонаправленным действием, что и делает их одними из препаратов выбора в рассматриваемой ситуации. Ниже будут приведены те из них, которые имеют наибольшее значение при купировании ХСН:
- Эти лекарственные средства многократно улучшают насосную функцию сердца.
- Бета-блокаторы неплохо снижают прямой токсический эффект норадреналина.
- БАБ сильно снижают ЧСС, параллельно с этим приводя к пролонгации диастолы.
- Они оказывают значимый антиаритмический эффект.
- ЛС способны предотвращать ремоделирование и диастолическую дисфункцию левого желудочка.
Особое значение возымела терапия БАБ после того, как общепринятой теорией, объясняющей манифест ХСН, стала нейрогормональная теория, согласно которой неконтролируемое повышение активности нейрогормонов становится причиной прогрессирования заболевания, причем ведущая роль в этом отводится норадреналину. Соответственно, бета-блокаторы (понятное дело, что только не обладающие симпатической активностью), блокируя эффект этого вещества, предотвращают развитие или прогрессирование ХСН.
Гипертоническая болезнь
Бета-блокаторы уже очень давно и успешно используются при терапии гипертонической болезни. Они блокируют нежелательное влияние симпатической нервной системы на сердце, что многократно облегчает его работу, одновременно с этим снижая его потребность в крови и кислороде. Соответственно, результатом этого становится уменьшение нагрузки на сердце, а это, в свою очередь, приводит к снижению цифр АД.
Назначенные блокаторы помогают гипертоникам контролировать ЧСС и используются при лечении аритмии. Очень важно при выборе подходящего бета-блокатора учитывать особенности препаратов из разных групп. Помимо этого, следует принимать во внимание различные побочные эффекты.
Так что в том случае, если врач будет придерживаться индивидуального подхода к каждому больному, то даже на одних бета-блокаторах он сможет достичь значительных клинических результатов.
Нарушения сердечного ритма
С учетом того, что снижение силы сердечных сокращений значительно уменьшает потребность миокарда в кислороде, БАБ с успехом применяются при следующих нарушениях сердечного ритма:
- фибрилляция и трепетание предсердий,
- суправентрикулярные аритмии,
- плохо переносимая синусовая тахикардия,
- Применяются препараты из этой фармакологической группы и при желудочковых нарушениях ритма, но здесь уже их эффективность будет менее выражена,
- БАБ в комбинации с препаратами калия успешно используется для лечения различных аритмий, которые были спровоцированы гликозидной интоксикацией.
Побочные эффекты
Определенная часть побочных эффектов візвана чрезмерным действием БАБ на сердечно-сосудистую систему, а именно:
- резкая брадикардия (при которой показатель ЧСС опускается ниже 45 в мин.);
- атриовентрикулярные блокады;
- артериальная гипотония (с падением уровня САД ниже 90-100 мм рт. ст.), обратите внимание на то, что подобного рода эффекты развиваются обычно при внутривенном введении бета-адреноблокаторов;
- повышение интенсивности признаков ХСН;
- снижение интенсивности кровообращения в ногах при условии уменьшения сердечного выброса - подобного рода проблема обычно возникает у пожилых людей с или манифестирующим эндартериитом.
Есть еще одна очень интересная особенность действия этих препаратов - например, в том случае, если же у пациента имеется феохромоцитома (доброкачественная опухоль надпочечников), то бета-блокаторы могут привести к повышению цифр АД за счет стимуляции α1-адренорецепторов и спазма сосудов гематомикроциркуляторного русла. Все остальные нежелательные побочные эффекты, так или иначе, связанные с приемом бета-блокаторов, являются не чем иным, как проявлением индивидуальной непереносимости.
Синдром отмены
Если принимать бета-блокаторы на протяжении длительного периода времени (имеется в виду несколько месяцев или даже недель), а потом внезапно прекратить осуществление приема, возникает синдром отмены. Его показателями будут следующие симптомы: сердцебиение, беспокойство, многократно учащаются приступы стенокардии, возникновение патологических признаков на ЭКГ, а также не исключается вероятность развития ОИМ и даже внезапная смерть.
Манифест синдрома отмены можно объяснить тем, что за время приема организм уже адаптируется к сниженному влиянию норадреналина - а этот эффект реализуется за счет повышения количества адренорецепторов в органах и тканях. С учетом того, что БАБ замедляют процесс трансформации гормона щитовидной железы тироксина (T4) в гормон трийодтиронин (T3), то некоторые проявления синдрома отмены (беспокойство, дрожание, сердцебиение), особенно ярко выраженные после отмены Пропранолола, могут быть обусловлены избытком гормонов щитовидной железы.
Для осуществления профилактических мер синдрома отмены следует отказываться от них постепенно, в течение 14 дней - но этот принцип актуален только при условии перорального приема препаратов.
Механизм действия бета-адреноблокаторов
Эффекты бета-адреноблокаторов реализуются блокадой β1 и β2-адренорецепторов. Выделяют два типа β-адренорецепторов (β1- и β2- адренорецепторы), которые отличаются структурно-функциональными особенностями и распределением в тканях. β1-адренорецепторы доминируют в структурах сердца, островковой ткани поджелудочной железы, юкстагломерулярном аппарате почек, адипоцитах.
Препараты, связываясь с β1-адренорецепторами сердца, препятствуют действию на них норадреналина, адреналина, снижают активность аденилатциклазы. Снижение активности фермента приводит к уменьшению синтеза цАМФ и угнетение поступления Са2+ в кардиомиоциты. Таким образом реализуются основные эффекты β-адреноблокаторов:
- отрицательный инотропный эффект (уменьшается сила сердечных сокращений);
- отрицательный хронотропный эффект (уменьшается частоты сердечных сокращений);
- отрицательный дромотропный эффект (подавляется проводимость);
- отрицательный батмотропный эффект (уменьшается автоматизм).
Антиангинальный эффект препаратов проявляется уменьшением силы сердечных сокращений и частоты сердечных сокращений, что снижает потребность миокарда в кислороде.
Вследствие угнетения проводимости и автоматизма препараты обладают антиаритмическим действием.
Уменьшение содержания Са2+ вследствие блокады β1-адренорецепторов в клетках юксталомерулярного аппарата (ЮГА) почек сопровождается угнетением секреции ренина, а соответственно, уменьшением образованием ангиотензина II, что ведет к снижению артериального давления и определяет эффективность β-адреноблокаторов как антигипертензивных лекарственных средств.
Блокада β2-адреноблокаторов способствует повышению:
- тонуса гладких мышц бронхов;
- сократительной активности беременной матки;
- сокращению гладкомышечных клеток желудочно-кишечного тракта (проявляется болью в животе, рвотой, тошнотой, диареей, значительно реже запорами).
Кроме того, сужение артериол и венул вызывает повышение ОПСС и может ухудшать кровоснабжение в конечностях вплоть до развития синдрома Рейно.
β-адреноблокаторы вызывают изменения показателей липидного и углеводного обмена. Они тормозят липолиз, препятствуют повышению содержания свободных жирных кислот в плазме крови, при этом увеличивается содержание ТГ, а концентрация общего ХС не меняется, содержание ХС ЛПВП снижается, ХС ЛПНП повышается, что ведет к повышению коэффициента атерогенности.
β-адреноблокаторы вызывают активацию синтеза гликогена из глюкозы в печени и подавляют гликогенолиз, что может привести к гипогликемии, особенно на фоне употребления гипогликемических лекарственных препаратов у больных сахарным диабетом. Вследствие блокады бета-адрноблокаторив поджелудочной железы и торможение физиологической секреции инсулина препараты могут вызвать гипергликемию, однако у здоровых людей они обычно не влияют на концентрацию глюкозы в крови.
По влиянию на рецепторы бета-адреноблокаторы разделяют на неселективные (влияющие на β1- и β2-адренорецепторы) и кардиоселективные (влияют на β1-адренорецепторы), кроме того, часть из них обладает внутренней симпатомиметической активностью (ВСА).
Бета-адреноблокаторы, обладающие ВСА (пиндолол, Бопиндолол, окспренолол) в меньшей степени снижают ЧСС и сократимость миокарда, практически не влияют на липидный обмен, у них слабее выражен синдром отмены.
Сосудорасширяющий эффект бета-адреноблокаторов обусловлен одним из следующих механизмов или их сочетанием:
- выраженной ВСА по отношению к β-адреноблокаторов сосудов (например, пиндолол, целипролол);
- сочетанием β- и α-адреноблокирующей активности (например, карведилол);
- высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота (небиволол);
- прямым вазодилатационным эффектом.
Кардиоселективные бета-адреноблокаторы в низких дозах в отличие от неселективных мало влияют на тонус бронхов и артерий, секрецию инсулина, мобилизацию глюкозы из печени, сократительную активность беременной матки, поэтому их можно назначать при сопутствующих хронических обструктивных заболеваниях легких, сахарном диабете, нарушениях периферического кровообращения (например, при синдроме Рейно, беременности). Они практически не вызывают сужение сосудов скелетных мышц, поэтому при их использовании реже отмечают повышенную утомляемость и мышечную слабость.
Фармакокинетика бета-адреноблокаторов
Фармакокинетическое действие различных бета-адреноблокаторов определяется степенью их растворимости в жирах и воде. Выделяют три группы бета-адреноблокаторов:
- жирорастворимые (липофильные),
- водорастворимые (гидрофильные),
- жиро и водорастворимые.
Липофильные бета-адреноблокаторы (метопролол, алпренолол, окспренолол, пропранолол, тимолол) быстро всасываются в ЖКТ, легко проникают через ГЭБ (часто вызывают такие побочные эффекты, как бессонница, общую слабость, сонливость, депрессию, галлюцинации, кошмарные сновидения). Поэтому разовые дозы и кратность приема следует сокращать у больных пожилого возраста, при заболеваниях нервной системы. Липофильные бета-адреноблокаторы могут замедлять элиминацию из крови других лекарственных средств, которые метаболизируются в печени (например, лидокаина, гидролазину, теофиллина). Липофильные β-адреноблокаторы должны назначаться не реже, 2-3 раз в сутки.
Гидрофильные бета-адреноблокаторы (атенолол, надолол, соталол) не вполне (на 30-70%) всасываются в ЖКТ и незначительно (0-20%) метаболизируются в печени. Экскретируются преимущественно почками. Обладают длительным периодом полувыведения (6-24год). Т1/2 гидрофильных препаратов увеличивается при снижении скорости клубочковой фильтрации (например, при почечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста). Кратность применения варьирует от 1 до 4 раз в сутки.
Существуют бета-адреноблокаторы, растворимые в жирах и в воде (ацебутолол, пиндолол, целипролол, бисопролол). Они имеют два пути элиминации - печеночный (40-60%) и почечный. Жиро и водорастворимые препараты можно назначать 1 раз в сутки, за исключением Пиндолол: его принимают 2-3 раза. Т1/2 составляет 3-12 часов. Большинство лекарственных препаратов (бисопролол, пиндолол, целипролол) практически не взаимодействуют с лекарствами, которые метаболизируются в печени, поэтому их можно назначать у больных с умеренной печеночной или почечной недостаточностью (при тяжелых нарушениях функций печени и почек дозу препарата рекомендуется уменьшать в 1,5 раза).
Параметры фармакокинетики бета-адреноблокаторов:
метаболиты |
|||||
Атенолол |
|||||
Бетаксолол |
|||||
Бисопролол |
|||||
Карведилол |
|||||
Метопролол |
|||||
Пиндолол |
|||||
Пропранолол |
|||||
Талинолол |
|||||
Целипролол |
|||||
250-500 мкг/кг |
*Примечание: ? - данные не обнаружены
Показания к использованию бета-адреноблокаторов
- стенокардия напряжения,
- острый коронарный синдром,
- АГ и первичная профилактика инсульта и ИБС у больных АГ,
- профилактика желудочковых и наджелудочковых аритмий,
- профилактика повторного инфаркта миокарда,
- профилактика внезапной смерти у больных с синдромом удлиненного интервала Q-Т,
- хроническая сердечная недостаточность (карведилол, метопролол, бисопролол, небиволол),
- системные заболевания с повышенным влиянием симпатической нервной системы,
- тиреотоксикоз,
- эссенциальный тремор,
- алкогольная абстиненция,
- расслаивающая аневризма аорты,
- гипертрофическая кардиомиопатия,
- дигиталисная интоксикация,
- митральный стеноз (тахисистолическая форма),
- пролапс митрального клапана,
- тетрада Фалло.
Побочные действия и противопоказания бета-адреноблокаторов
Основные побочные эффекты и противопоказания бета-адреноблокаторов представлены в таблице.
Побочные эффекты бета-адреноблокаторов, противопоказания к их использованию и состояния, требующие особой осторожности при использовании бета-адреноблокаторов:
Побочные эффекты |
Абсолютные противопоказания |
Состояния, требующие особой осторожности |
Кардиальные:
Неврологические:
Желудочно-кишечные:
Бронхострикция (у лиц с бронхиальной астмой, ХОБЛ). Слабость. Усталость. Сонливость. Сексуальная дисфункция. Увеличение риска развития инсулин-индуцированной гипогликемии. Маскировка симптомов гипогликемии. Похолодание конечностей. Синдром Рейно. Выраженная гипотензия. Гипертриглицеридемия, снижение уровня липопротеидов высокой плотности. Гепатотоксичность. |
Индивидуальная гиперчувствительность. Бронхиальная астма. ХОБЛ с бронхообструкцией. Атрио-желудочковая блокада I-II ст. Брадикардия с клиническим проявлением. Синдром слабости синусового узла. Кардиальный шок. Тяжелые поражения периферических артерий. Гипотензия с клиническими проявлениями. |
Сахарный диабет. ХОБЛ без бронхообстукции. Поражение периферических артерий. Депрессии. Дислипидемии. Бессимптомная дисфункция синусового узла. Атрио-желудочковая блокада I ст. |
Для β-адреноблокаторов характерен синдром отмены.
Взаимодействие лекарств
Сочетание бета-адреноблокаторов с другими лекарственными препаратами, проявляет отрицательный ино-и хронотропный эффект, может привести к тяжелым побочным реакциям. При сочетании β-адреноблокаторов с клонидином развивается выраженное снижение артериального давления и брадикардия, особенно при горизонтальном положении больных.
Сочетание назначения бета-адреноблокаторов с верапамилом, амиодароном, сердечными гликозидами может привести к резкой брадикардии и нарушения АВ-проводимости.
Сочетание бета-адреноблокаторов с нитратами или блокаторами кальциевых каналов обоснованно, поскольку первые уменьшают потребность миокарда в кислороде, а другие, снижая тонус периферических и коронарных сосудов, обеспечивают гемодинамические разгрузки миокарда и увеличение коронарного кровотока.
А.Я.Ивлева
Поликлиника №1 Медицинского центра Управления делами Президента РФ, Москва
В первые в клиническую практику бета-адреноблокаторы были внедрены 40 лет назад в качестве антиаритмических средств и для лечения стенокардии. В настоящее время они являются наиболее эффективными средствами для вторичной профилактики после перенесенного острого инфаркт миокарда (ОИМ). Доказана их эффективность в качестве средств для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений при лечении гипертонии. В 1988 г. создателям бета-адреноблокаторов была присуждена Нобелевская премия. Нобелевский комитет оценил значение препаратов этой группы для кардиологии как сопоставимое с дигиталисом. Интерес к клиническому изучению бета-адреноблокаторов оказался оправданным. Блокада бета-адренорецепторов стала терапевтической стратегией при ОИМ, направленной на снижение летальности и уменьшение зоны инфаркта. За последнее десятилетие было установлено, что бета-адреноблокаторы уменьшают летальность при хронической сердечной недостаточности (ХСН) и предупреждают кардиальные осложнения при внекардиальных хирургических операциях. В контролируемых клинических исследованиях была подтверждена высокая эффективность бета-адреноблокаторов в особых группах пациентов, в частности у страдающих сахарным диабетом и пожилых.
Однако последние широкомасштабные эпидемиологические исследования (IMPROVEMENT, EUROASPIRE II и Euro Heart Failure survey) показали, что бета-адреноблокаторы применяются реже, чем следовало бы в ситуациях, где они могли бы принести пользу , поэтому для внедрения в медицинскую практику современной стратегии превентивной медицины требуются усилия со стороны ведущих клиницистов и ученых для разъяснения фармакодинамических преимуществ отдельных представителей группы бета-адреноблокаторов и обоснования новых подходов к решению сложных клинических проблем с учетом различий в фармакологических свойствах препаратов.
Бета-адреноблокаторы являются конкурентными ингибиторами связывания медиатора симпатической нервной системы с бета-адренорецепторами. Норадреналин играет важнейшую роль в генезе гипертонии, инсулинорезистентности, сахарного диабета и атеросклероза. Уровень норадренали-на в крови повышается при стабильной и нестабильной стенокардии, ОИМ и в период ремоделирования сердца. При ХСН уровень норадреналина варьирует в широком диапазоне и повышается по мере нарастания функционального класса по NYHA. При патологическом повышении симпатической активности инициируется цепь прогрессирующих патофизиологических изменений, завершением которых является сердечно-сосудистая летальность. Повышенный симпатический тонус может провоцировать аритмии и внезапную смерть. В присутствии бета-адреноблокатора необходима более высокая концентрация агониста норадреналина для реакции специфического рецептора.
Для врача клинически наиболее доступным маркером повышенной симпатической активности является высокая частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое [У]. В 20 больших эпидемиологических исследованиях с включением более 288 000 человек, завершившихся за последние 20 лет, получены данные о том, что частый ритм работы сердца является самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистой летальности в популяции в целом и прогностическим маркером развития ИБС, гипертонии, сахарного диабета . Обобщенный анализ эпидемиологических наблюдений позволил установить, что в когорте с ЧСС в диапазоне 90-99 уд/мин частота летальности от осложнений ИБС и внезапной смерти выше в 3 раза по сравнению с группой популяции, имеющей ЧСС менее 60 уд/мин . Установлено, что высокий ритм сердечной деятельности достоверно чаще регистрируется при артериальной гипертонии (АГ) и ИБС. После перенесенного ОИМ ЧСС приобретает значение независимого прогностического критерия летальности как в раннем постинфарктном периоде, так и летальности за 6 мес после ОИМ. Многие эксперты считают оптимальной ЧСС до 80 уд/мин в покое и наличие тахикардии констатируют при ЧСС выше 85 уд/мин .
Исследования уровня норадреналина в крови, его обмена и тонуса симпатической нервной системы в норме и при патологических состояниях с использованием высоких экспериментальных технологий с применением радиоактивных веществ, микронейрографии, спектрального анализа позволили установить, что бета-адреноблокаторы устраняют многие токсические эффекты, характерные для кате-холаминов :
- перенасыщение цитозола кальцием и защищают миоциты от некроза,
- стимулирующее влияние на клеточный рост и апоптоз кардиомиоцитов,
- прогрессирование фиброза миокарда и гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ),
- повышенный автоматизм миоцитов и фибрилляторное действие,
- гипокалиемию и проаритмическое действие,
- повышенное потребление кислорода миокардом при гипертонии и ГМЛЖ,
- гиперренинемию,
- тахикардию.
Существует ошибочное мнение, что при правильном дозировании любой бета-адреноблокатор может быть эффективен при стенокардии, АГ и аритмии. Однако между препаратами этой группы имеются клинически важные фармакологические различия, такие как селективность по отношению к Бета-адренорецепторам, различия по липофильности, присутствию свойств частичного агониста бета-адренорецеп-торов, а также различия по фармакокинетическим свойствам, определяющим стабильность и продолжительность действия в клинических условиях. Фармакологические свойства бета-адреноблокаторов, представленные в табл. 1, могут иметь клиническое значение как при выборе препарата на начальном этапе применения, так и при переходе с одного бета-адреноблокатора на другой.
Сила связывания со специфическим рецептором, или прочность связи лекарственного средства с рецептором, определяет концентрацию медиатора норадреналина, которая требуется для преодоления конкурентной связи на уровне рецептора. Как следствие терапевтические дозы би-сопролола и карведилола ниже, чем у атенолола, метопро-лола и пропранолола, у которых связь с бета-адренорецепто-ром менее прочная.
Селективность блокаторов к Бета-адренорецепторам отражает способность препаратов в разной степени блокировать влияние адреномиметиков на специфические бета-адре-норецепторы в разных тканях. К селективным Бета-адреноб-локаторам относятся бисопролол, бетаксолол, небиволол, метопролол, атенолол, а также редко применяемые в настоящее время талинолол, окспренолол и ацебутолол. При использовании в низких дозах Бета-адреноблокаторы проявляют эффекты блокады адренорецепторов, которые относятся к подгруппе "Pj", поэтому их действие проявляется в отношении органов, в тканевых структурах которых представлены преимущественно Бета-адренорецепторы, в частности в миокарде, и мало влияют на бета 2 -адренорецепторы в бронхах и сосудах. Однако в более высоких дозах они блокируют также и бета-адренорецепторы. У некоторых пациентов даже селективные Бета-адреноблокаторы способны спровоцировать бронхоспазм, поэтому при бронхиальной астме применение бета-адреноблокаторов не рекомендовано. Коррекция тахикардии у пациентов с бронхиальной астмой, получающих бета-адреномиметики, является клинически одной из наиболее актуальных и одновременно трудно решаемых проблем, особенно при сопутствующей ишемической болезни сердца (ИБС), поэтому повышение селективности Бета-адреноблокаторов является особенно важным клинически свойством для этой группы пациентов. Имеются данные, что у метопролола сукцината CR/XL селективность к Бета-адренорецепторам выше, чем у атенолола. В кли-нико-экспериментальном исследовании он достоверно меньше влиял на объем форсированного выдоха у больных бронхиальной астмой, а при применении форматерола обеспечивал более полное восстановление бронхиальной проходимости, чем атенолол .
Таблица 1.
Клинически важные фармакологические свойства бета-адреноблокаторов
Препарат |
Сила связывания с бета-адренорецептором (пропранолол=1 ,0) |
Относительная селективность к бета-рецептору |
Внутренняя симпатомиметическая активность |
Мембрано-стабилизирующая активность |
Атенолол |
||||
Бетаксолол |
||||
Бисопролол |
||||
Буциндолол |
||||
Карведилол* |
||||
Лабетолол** |
||||
Метопролол |
||||
Небиволол |
Нет данных |
|||
Пенбутолол |
||||
Пиндолол |
||||
Пропранолол |
||||
Соталол**** |
||||
Примечание. Относительная селективность (по Wellstern и соавт., 1987, цит. по ); * - карведилол обладает дополнительно свойством бета-адреноблокатора; ** - лабетолол обладает дополнительно свойством а-адреноблокатора и внутренним свойством агониста бета-адрено-рецепторов; *** - соталол обладает дополнительными антиаритмическими свойствами
Селективность по отношению к Бета-адренорецепторам имеет важное клиническое значение не только при бронхообструктивных заболеваниях, но и при использовании у пациентов с АГ, при заболеваниях периферических сосудов, в частности при болезни Рейно и перемежающейся хромоте. При использовании селективных Бета-адреноблокаторов бета 2 -адренорецепторы, оставаясь активными, реагируют на эндогенные катехоламины и экзогенные адрено-миметики, что сопровождается вазодилатацией. В специальных клинических исследованиях установлено, что высокоселективные Бета-адреноблокаторы не повышают сопротивления сосудов предплечья, системы бедренной артерии, а также сосудов области каротид и не влияют на переносимость шаговой пробы при перемежающейся хромоте.
Метаболические эффекты бета-адреноблокаторов
При длительном (от 6 мес до 2 лет) применении неселективных бета-адреноблокаторов повышаются триглицериды в крови в широком диапазоне (от 5 до 2 5%) и снижается холестерин фракции липопротеинов высокой плотности (ХСЛПВП) в среднем на 13%. Влияние неселективных р-ад-реноблокаторов на липидный профиль связывают с инги-бированием липопротеинлипазы, так как бета-адренорецеп-торы, снижающие активность липопротеинлипазы, оказываются без контррегуляции со стороны бета 2 -адренорецепто-ров, являющихся их антагонистами в отношении этой ферментативной системы. При этом наблюдается замедление катаболизма липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов. Количество ХСЛПВП уменьшается, поскольку эта фракция холестерина является продуктом катаболизма ЛПОНП. Убедительной информации о клиническом значении влияния неселективных бета-адреноб-локаторов на липидный профиль до сего времени не получено, несмотря на огромное количество наблюдений разной продолжительности, представленных в специальной литературе. Повышение триглицеридов и снижение ХСЛПВП не характерно для высокоселективных Бета-адре-ноблокаторов, более того, имеются данные, что метопро-лол замедляет процесс атерогенеза .
Влияние на обмен углеводов опосредуется через бета 2 -адренорецепторы, так как через эти рецепторы регулируются секреция инсулина и глюкагона, гликогенолиз в мускулатуре и синтез глюкозы в печени. Применение неселективных бета-адреноблокаторов при сахарном диабете типа 2 сопровождается повышением гипергликемии, а при переходе на селективные Бета-адреноблокаторы эта реакция устраняется полностью. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов селективные Бета-адреноблокаторы не удлиняют гипогликемию, индуцированную инсулином, так как гликогенолиз и секреция глюкагона опосредуются через бета 2 -адренорецепторы. В клиническом исследовании было установлено, что метопролол и бисопролол по влиянию на углеводный обмен при сахарном диабете типа 2 не отличаются от плацебо и коррекции гипогликемических средств не требуется . Тем не менее чувствительность к инсулину снижается при использовании всех бета-адреноблокаторов, причем под влиянием неселективных бета-адреноблокаторов более существенно.
Мембраностабилизирующая активность бета-адреноблокаторов обусловлена блокадой натриевых каналов. Она свойственна лишь некоторым бета-адреноблокаторам (в частности, имеется у пропранолола и некоторых других, не имеющих клинического значения в настоящее время). При применении терапевтических доз мембраностабилизиру-ющее действие бета-адреноблокаторов не имеет клинического значения. Оно проявляется нарушениями ритма при интоксикации вследствие передозировки.
Наличие свойств частичного агониста бета-адреноре-цепторов лишает препарат способности снижать ЧСС при тахикардии. По мере того как накапливались доказательства снижения летальности у пациентов, перенесших ОИМ, при терапии бета-адреноблокаторами, становилась все более достоверной корреляционная связь их эффективности с уменьшением тахикардии . Было установлено, что препараты со свойствами частичных агонистов бета-адреноре-цепторов (окспренолол, практолол, пиндолол) мало влияли на ЧСС и летальность в отличие от метопролола, тимолола, пропранолола и атенолола. В дальнейшем, в процессе исследования эффективности бета-адреноблокаторов при ХСН было установлено, что буциндолол, обладающий свойствами частичного агониста, не изменял ЧСС и не оказывал существенного влияния на летальность в отличие от метопролола, карведилола и бисопролола .
Вазодилатирующее действие присутствует лишь у некоторых бета-адреноблокаторов (карведилол, небиволол, лабетолол) и может иметь важное клиническое значение. Для лабеталола этот фармакодинамический эффект определил показания и ограничения для его применения. Однако клиническая значимость сосудорасширяющего действия других бета-адреноблокаторов (в частности, карведилола и неби-валола) пока не получила полной клинической оценки.
Таблица 2.
Фармакокинетические показатели наиболее часто применяемых бета-адреноблокаторов
Липофильность и гидрофильность бета-адреноблока-торов определяет их фармакокинетические характеристики и способность влиять на тонус вагуса. Водорастворимые бета-адреноблокаторы (атенолол, соталол и нодалол) из организма элиминируются преимущественно через почки и мало метаболизируются в печени. Умеренно липофильные (бисопролол, бетаксолол, тимолол) имеют смешанный путь элиминации и частично метаболизируются в печени. Высо-колипофильный пропранолол метаболизируется в печени более чем на 60%, метопролол подвергается метаболизму в печени на 95%. Фармакокинетические характеристики наиболее часто используемых бета-адреноблокаторов представлены в табл. 2. Специфические фармакокинетические свойства препаратов могут быть клинически важными. Так, у препаратов с очень быстрым метаболизмом в печени в системный кровоток попадает лишь небольшая часть всосавшегося в кишечнике препарата, поэтому при приеме внутрь дозы таких препаратов намного выше, чем применяемые парентерально внутривенно. У жирорастворимых бета-адре-ноблокаторов, таких как пропранолол, метопролол, тимолол и карведилол, существует генетически предопределенная вариабельность фармакокинетики, что требует более тщательного подбора терапевтической дозы.
Липофильность повышает проникновение бета-адренобло-катора через гематоэнцефалический барьер. Эксперимен-дально доказано, что при блокаде центральных Бета-адрено-рецепторов повышается тонус вагуса, и это имеет важное значение в механизме антифибрилляторного действия. Имеются клинические данные о том, что применение препаратов, обладающих липофильностью (клинически доказано для пропранолола, тимолола и метопролола) сопровождается более существенным снижением частоты внезапной смерти у пациентов высокого риска. Клиническое значение липофильности и способности препарата проникать через гематоэнцефалический барьер нельзя считать полностью установленным в отношении таких эффектов центрального действия, как сонливость, депрессии, галлюцинации, так как не доказано, что водорастворимые бета 1 ад-реноблокаторы, такие как атенолол, вызывают меньше подобных нежелательных эффектов.
Клинически важно, что:
- при нарушении функции печени, в частности вследствне сердечной недостаточности, а также при совместном применении с лекарственными средствами, конкурирующими в процессе метаболической биотрансформации в печени слипофилъными бета-адреноблокаторами, дозы или частоту приемов липофилъных fS-адреноблокаторов следует уменьшать.
- при серьезных нарушениях функции почек требуется снижение доз или коррекция частоты приема гидрофильных бета-адреноблокаторов.
Стабильность действия препарата, отсутствие выраженных колебаний концентрации в крови являются важной фармакокинетической характеристикой. Совершенствование лекарственной формы метопролола привело к созданию препарата с контролируемым медленным высвобождением. Метопролола сукцинат CR/XL обеспечивает стабильную концентрацию в крови на протяжении 24 ч без резких повышений содержания. При этом изменяются и фармакодинамические свойства метопролола: у метопролола CR/XL клинически установлено повышение селективности к Бета-адренорецепторам, поскольку при отсутствии пиковых колебаний концентрации менее чувствительные бета 2 -адренорецепторы остаются полностью интактными .
Клиническая ценность бета-адреноблокаторов при ОИМ
Самая частая причина летальных исходов при ОИМ - нарушения ритма. Однако риск остается повышенным, и в постинфарктном периоде большинство летальных исходов наступает внезапно. Впервые в рандомизированном клиническом исследовании MIAMI (1985 г.) было установлено, что применение бета-адреноблокатора метопролола при ОИМ снижает летальность. Метопролол вводили внутривенно на фоне ОИМ с последующим применением этого препарата внутрь. Тромболизис при этом не производили. Отмечено снижение летальности за 2 нед на 13% по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо . Позднее в контролируемом исследовании TIMI П-В применяли метопролол внутривенно на фоне тромболизиса и добились снижения повторных инфарктов за первые 6 дней с 4,5 до 2,3% .
При применении бета-адреноблокаторов при ОИМ достоверно снижается частота угрожающих жизни желудочковых аритмий и фибрилляции желудочков, реже развивается синдром удлинения интервала Q-T, предшествующий фибрилляции. Как показали результаты рандомизированных клинических исследований - ВНАТ (пропранолол), Норвежское исследование (тимолол) и Гетеборгское исследование (метопролол) - применение бета-адреноблокатора позволяет снизить летальность от повторного ОИМ и частоту повторных нелетальных инфарктов миокарда (ИМ) за первые 2 нед в среднем на 20-25%.
На основании клинических наблюдений были разработаны рекомендации по внутривенному применению бета-адреноблокаторов в остром периоде ИМ в первые 24 ч. Метопролол, наиболее изученный клинически при ОИМ, рекомендуется использовать внутривенно по 5 мг за 2 мин с перерывом в 5 мин, всего 3 дозы. Затем препарат назначают внутрь по 50 мг каждые 6 ч в течение 2 сут, а в последующем - по 100 мг 2 раза в день. При отсутствии противопоказаний (ЧСС менее 50 уд/мин, САП менее 100 мм рт. ст., наличие блокады, отека легких, бронхоспазма или в случае, если пациент получал верапамил до развития ОИМ) лечение продолжают длительно.
Было установлено, что применение препаратов, обладающих липофильностью (доказано для тимолола, метопролола и пропранолола), сопровождается существенным снижением частоты внезапной смерти при ОИМ у пациентов высокого риска. В табл. 3 представлены данные контролируемых клинических исследований с оценкой клинической эффективности липофильных бета-адреноблокаторов при ИБС по снижению частоты внезапной смерти при ОИМ и в раннем постинфарктном периоде.
Клиническая ценность бета-адреноблокаторов в качестве средств для вторичной профилактики при ИБС
В постинфарктном периоде применение бета-адреноблокаторов обеспечивает достоверное, в среднем на 30%, снижение сердечно-сосудистой летальности в целом. По данным Гетеборгского исследования и метанализа, применение метопролола обеспечивает снижение летальности в постинфарктном периоде на 36-48% в зависимости от уровня риска . бета-адреноблокаторы являются единственной группой лекарственных средств для медикаментозной профилактики внезапной смерти у пациентов, перенесших ОИМ . Однако не все бета-адреноблокаторы одинаковы.
Таблица 3.
Контролируемые клинические исследования, в которых установлено снижение внезапной смерти при применении липофильных бета-адреноблокаторов при ОИМ
На рис. 1 представлены обобщенные данные по снижению летальности в постинфарктном периоде, зарегистрированные в рандомизированных клинических исследованиях при использовании бета-адреноблокаторов с группировкой в зависимости от наличия дополнительных фармакологических свойств .
Метанализ данных плацебо-контролируемых клинических исследований показал достоверное снижение летальности в среднем на 22% при длительном применении бета-адреноблокаторов у пациентов, ранее перенесших ОИМ, частоты реинфаркта на 27%, снижение частоты внезапной смерти, особенно в ранние утренние часы, в среднем на 30% . Летальность после перенесенного ОИМ у пациентов, получавших метопролол в Гетеборгском исследовании, у которых имелись симптомы сердечной недостаточности, снизилась на 50% по сравнению с группой, получавших плацебо .
Клиническая эффективность бета-адреноблокаторов была установлена как после трансмурального ИМ, так и у лиц, перенесших ОИМ без Q на ЭКГ Особенно высока эффективность у пациентов из группы высокого риска: курящих, лиц пожилого возраста, при ХСН, сахарном диабете.
Различия антифибрилляторных свойств бета-адреноблокаторов более убедительны при сравнительной оценке результатов клинических исследований с использованием липофильных и гидрофильных препаратов, в частности результатов, зарегистрированных при применении водорастворимого соталола . Клинические данные свидетельствуют о том, что липофильность является важным свойством препарата, которое по крайней мере отчасти объясняет клиническую ценность бета-адреноблокаторов в профилактике внезапной аритмической смерти при ОИМ и в постинфарктный период, так как их ваготропное антифибрилля-торное действие имеет центральное происхождение .
При длительном применении липофильных бета-адреноблокаторов особенно важным свойством представляется ослабление стресс-индуцированного подавления тонуса вагу-са и усиление ваготропного влияния на сердце. Превентивное кардиопротективное действие, в частности снижение внезапной смерти в отдаленном постинфарктном периоде, в значительной мере обусловлено этим эффектом бета-адреноблокаторов. В табл. 4 представлены данные о липофиль-ности и кардиопротективных свойствах, установленных в контролируемых клинических исследованиях при ИБС.
Эффективность бета-адреноблокаторов при ИБС объясняется как их антифибрилляторным, антиаритмическим, так и антиишемическим действиями. бета-адреноблокаторы оказывают благоприятное воздействие на многие механизмы развития ишемии миокарда. Полагают также, что бета-адреноблокаторы способны уменьшать вероятность разрыва атероматозных образований с последующим тромбозом.
В клинической практике врачу следует ориентироваться на изменение ЧСС при терапии бета-адреноблокаторами, клиническая ценность которых в значительной мере обусловлена их способностью уменьшать ЧСС при тахикардии . В современных международных экспертных рекомендациях по лечению ИБС с применением бета-адреноблокаторов целевой ЧСС является от 55 до 60 уд/мин, а в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца в тяжелых случаях ЧСС можно снизить до 50 уд/мин и менее.
В работе Hjalmarson и соавт. представлены результаты изучения прогностического значения ЧСС у 1807 пациентов, поступивших с ОИМ. В анализ включили как пациентов с развившейся впоследствии ХСН, так и без нарушения гемодинамики. Оценивали летальность за период со второго дня госпитализации до 1 года. Было установлено, что частый ритм работы сердца прогностически неблагоприятен . При этом были зарегистрированы следующие показатели смертности в течение года в зависимости от ЧСС при поступлении:
- при ЧСС 50-60 уд/мин - 15%;
- при ЧСС выше 90 уд/мин - 41%;
- при ЧСС выше 100 уд/мин - 48%.
В широкомасштабном исследовании GISSI-2 с контингентом пациентов 8915 за период наблюдения в течение 6 мес было зарегистрировано 0,8% смертей в группе с ЧСС менее 60 уд/мин в период тромболизиса и 14% в группе с ЧСС выше 100 уд/мин . Результаты исследования GISSI-2 подтверждают наблюдения 80-х годов XX в. о прогностическом значении ЧСС при ОИМ, лечение которого производилось без тромболизиса. Координаторы проекта предложили включить в клиническую характеристику в качестве прогностического критерия ЧСС и считать бета-адреноблока-торы препаратами первого выбора для превентивной терапии пациентов с ИБС и высокой ЧСС.
На рис. 2 представлена зависимость частоты развития повторного ИМ при применении бета-адреноблокаторов с разными фармакологическими свойствами для вторичной профилактики осложнений ИБС, по данным рандомизированных контролируемых исследований .
Клиническая ценность бета-адреноблокаторов при лечении гипертонии
В ряде широкомасштабных рандомизированных клинических исследований (SHEP Cooperative Research Group, 1991; MRC Working Party, 1992; IPPPSH, 1987; HAPPHY, 1987; MAPHY,1988; STOP Hypertension, 1991) было установлено, что применение бета-адреноблокаторов в качестве антигипер-тензивных средств сопровождается снижением частоты сердечно-сосудистой летальности как у молодых, так и у пациентов старших возрастных групп. В международных экспертных рекомендациях бета-адреноблокаторы отнесены к препаратам первой линии для лечения АГ .
Выявлены этнические различия в эффективности бета-адреноблокаторов как антигипертензивных средств. В целом они более эффективно корригируют АД у молодых пациентов белой расы и при высокой ЧСС.
Рис. 1.
Уменьшение летальности при использовании бета-адреноблокаторов после инфаркта миокарда в зависимости от дополнительных фармакологических свойств.
Таблица 4.
Липофильность и кардиопротективное действие бета-адреноблокаторов по снижению летальности при длительном применении с целью вторичной профилактики кардиальных осложнений при ИБС
Рис. 2.
Зависимость между уменьшением ЧСС при применении разных бета-адреноблокаторов и частотой реин-фаркта (по данным рандомизированных клинических исследований: Pooling Project ).
Результаты многоцентрового рандомизированного сравнительного исследования MAPHY, которое было посвящено изучению первичной профилактики атеросклеротических осложнений при лечении гипертонии метопрололом и тиазидным мочегонным у 3234 пациентов в среднем на протяжении 4,2 лет, доказали преимущество терапии селективным бета-адреноблокатором метопрололом. Общая летальность и от коронарных осложнений была достоверно ниже в группе получавших метопролол. Не связанная с сердечнососудистыми заболеваниями летальность была одинаковой в группах метопролола и мочегонного. Кроме того, в группе пациентов, получавших в качестве основного гипотензивного средства липофильный метопролол, была достоверно на 30% ниже частота внезапной смерти, чем в группе, получавших мочегонное .
В аналогичном сопоставительном исследовании НАРPHY большинство пациентов в качестве гипотензивного средства получали селективный гидрофильный Бета-адреноблокатор атенолол и при этом существенного преимущества бета-адреноблокаторов или мочегонных не было установлено. Тем не менее при раздельном анализе и в этом исследовании в подгруппе получавших метопролол его эффективность в профилактике сердечно-сосудистых осложнений, как летальных так и нелетальных, была достоверно выше, чем в группе получавших мочегонные .
В табл. 5 представлена эффективность бета-адреноблокаторов, получивших документированную оценку в контролируемых клинических исследованиях при использовании для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений при лечении гипертонии.
До сего времени нет полного понимания механизма антигипертензивного действия препаратов группы бета-адреноблокаторов. Однако практически важны наблюдения о том, что средний показатель ЧСС в популяции лиц с АГ выше, чем у нормотензивной популяции. Сравнение 129 588 нормотензивных лиц и с АГ в рамках Фрамингемско-го исследования позволило установить, что не только средний показатель ЧСС в группе с АГ выше, но и летальность при последующем наблюдении возрастает по мере повышения ЧСС . Такая закономерность наблюдается не только у молодых пациентов (18-30 лет), но и в средней возрастной группе до 60 лет, а также у пациентов старше 60 лет . Повышение симпатического тонуса и снижение парасимпатического регистрируется в среднему 30% пациентов с АГ и, как правило, в ассоциации с метаболическим синдромом, гиперлипидемией и гиперинсулинемией , и для таких пациентов применение бета-адреноблока-торов можно отнести к патогенетической терапии.
Гипертония сама по себе является лишь слабым предиктором риска развития ИБС для конкретного пациента, но связь с уровнем АД особенно с уровнем систолического АД независима от наличия других факторов риска . Зависимость между уровнем АД и риском ИБС носит линейный характер. Более того, у пациентов, у которых снижение АД в ночной период происходит менее чем на 10% (non-dippers) риск ИБС повышается в 3 раза . Среди многочисленных факторов риска развития ИБС гипертония приобретает главную роль вследствие ее распространенности, а также вследствие общности патогенетических механизмов сердечно-сосудистых осложнений при гипертонии и ИБС. Многие факторы риска, такие как дислипидемия, ин-сулинорезистентность, сахарный диабет, ожирение, малоподвижный образ жизни, некоторые генетические факторы, имеют значение как в развитии ИБС, так и АГ . В целом у пациентов с АГ число факторов риска развития ИБС выше, чем при нормальном АД. Среди 15% общей популяции взрослого населения с АГ ИБС является самой частой причиной смерти и инвалидизации. Повышение симпатической активности при гипертонии способствует развитию ГМЛЖ и сосудистой стенки, стабилизации высокого уровня АД и снижения коронарного резерва с повышением склонности к коронароспазму Среди пациентов с ИБС частота гипертонии составляет 25% и повышение пульсового давления является высоко агрессивным фактором риска коронарной смерти .
Снижение АД при гипертонии не устраняет полностью повышеного риска летальности от ИБС у пациентов с АГ. Метанализ по результатам лечения в течение 5 лет 37 000 пациентов с умеренной гипертонией, не страдающих ИБС, показал, что при коррекции АД коронарная летальность и нелетальные осложнения ИБС уменьшаются лишь на 14% . В метанализе с включением данных по лечению гипертонии у лиц старше 60 лет было установлено снижение частоты коронарных осложнений на 19% .
Лечение АГ у пациентов с ИБС должно быть более агрессивным и более индивидуализированным, чем в ее отсутствие. Единственной группой лекарственных средств, для которых доказано кардиопротективное действие при ИБС в случае применения для вторичной профилактики коронарных осложнений, являются бета-адреноблокаторы независимо от наличия у пациентов сопутствующей гипертонии .
Прогностическими критериями высокой эффективности бета-адреноблокаторов при ИБС являются высокая ЧСС до применения препарата и низкая вариабельность ритма. Как правило, в таких случаях наблюдается также низкая толерантность к физическим нагрузкам. Несмотря на благоприятные изменения перфузии миокарда вследствие уменьшения тахикардии под влиянием бета-адреноблокаторов при ИБС и гипертонии, у тяжелых пациентов с сопутствующей гипертонией и ГМЛЖ уменьшение сократимости миокарда может быть наиболее важным элементом в механизме их антиангинального действия .
Среди антигипертензивных средств уменьшение ишемии миокарда - свойство, присущее только бета-адреноблока-торам, поэтому их клиническая ценность при лечении гипертонии не сводится к способности корригировать АД, поскольку многие пациенты с АГ являются и пациентами с ИБС либо с высоким риском ее развития. Применение бета-адреноблокаторов - это наиболее обоснованный выбор фармакотерапии для снижения коронарного риска при гипертонии у пациентов с симпатической гиперактивностью .
Клиническая ценность метопролола полностью доказана (уровень А) в качестве средства для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений при АГ, документировано его антиаритмическое действие и снижение частоты внезапной смерти при АГ и ИБС (Гетеборгское исследование; Норвежское исследование; MAPHY; MRC; IPPPSH; ВНАТ).
К препаратам для лечения АГ в настоящее время предъявляется требование стабильности гипотензивного эффекта при однократном приеме в течение суток Фармакологические свойства липофильного селективного Бета-адренобло-катора метопролола сукцината (CR/XL) в новой лекарстве-ной форме с суточным гипотензивным эффектом полностью соответствуют этим требованиям. Лекарственная форма метопролола сукцината (CR/XL) представляет собой таблетку, разработанную на основе высоких фармацевтических технологий, содержащую несколько сотен капсул метопролола сукцината. После попадания в желудок каждая
Таблица 5.
Кардиопротективное действие бета-адреноблокаторов при длительном применении с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений при АГ
капсула под воздействием желудочного содержимого распадается в заданном для нее режиме для проникновения через слизистую оболочку желудка и работает как самостоятельная система доставки препарата в кровоток. Процесс всасывания происходит в течение 20 ч и не зависит от рН в желудке, его моторики и других факторов .
Клиническая ценность бета-адреноблокаторов в качестве антиаритмических средств
Бета-адреноблокаторы являются средствами выбора для лечения наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма, так как не имеют проаритмического действия, характерного для большинства специфических антиаритмических препаратов.
Суправентрикулярные аритмии при гиперкинетических состояниях, такие как синусовая тахикардия при возбуждении, тиреотоксикозе, стенозе митрального клапана, эктопические предсердные тахикардии и пароксизмаль-ные Суправентрикулярные тахикардии, нередко спровоцированные эмоциональным или физическим напряжением, устраняются бета-адреноблокаторами. При недавно развившихся предсердных фибрилляциях и трепетании бета-адре-ноблокаторы могут восстанавливать синусный ритм или замедлять ЧСС без восстановления синусного ритма вследствие повышения рефрактерного периода AV-узла. бета-адре-ноблокаторы эффективно контролируют ЧСС у больных с постоянной формой мерцательной аритмии. В плацебо-контролируемом исследовании METAFER было доказано, что метопролол CR/XL эффективно стабилизирует ритм после кардиоверсии у пациентов с мерцательной аритмией . Эффективность бета-адреноблокаторов не уступает эффективности сердечных гликозидов при мерцательной аритмии, кроме того, сердечные гликозиды и бета-адренобло-каторы могут применяться в комбинации. При нарушениях ритма, возникающих вследствие применения сердечных гликозидов, бета-адреноблокаторы являются средствами выбора.
Желудочковые аритмии, такие как желудочковые экс-трасистолии, а также пароксизмы желудочковой тахикардии, развивающиеся при ИБС, физических нагрузках, при эмоциональном напряжении, обычно устраняются бета-адре-ноблокаторами. Разумеется, при фибрилляции желудочков требуется кардиоверсия, но при рецидивирующих желудочковых фибрилляциях, спровоцированных физическим напряжением или эмоциональным стрессом, особенно у детей, эффективны бета-адреноблокаторы. Постинфарктные желудочковые аритмии также поддаются терапии бета-адре-ноблокаторами. Желудочковые аритмии при пролапсе митрального клапана и синдроме удлиненного интервала Q-T эффективно устраняются пропранололом.
Нарушения ритма при хирургических операциях и в постоперационном периоде обычно носят транзитор-ный характер, но если они продолжительны, эффективно применение бета-адреноблокаторов. Кроме того, бета-адреноблокаторы рекомендуют для профилактики таких аритмий.
Клиническая ценность бета-адреноблокаторов при ХСН
Новые рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ХСН и Американской ассоциации сердца опубликованы в 2001 г. . Принципы рационального лечения сердечной недостаточности обобщены ведущими кардиологами в нашей стране . Они разработаны с учетом данных, полученных по методологии медицины, основанной на доказательствах, и в них впервые подчеркивается важная роль бета-адреноблокаторов в комбинированной фармакотерапии для лечения всех пациентов с легкой, умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса. Длительное лечение бета-адреноблокаторами также рекомендуется при систолической дисфункции левого желудочка после перенесенного ОИМ независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений ХСН. Официально рекомендованными препаратами для лечения ХСН являются бисопролол, метопролол в медленно высвобождающейся лекарственной форме CR/XL и карведилол. Все три бета-адреноблокатора (метопролол CR/XL, бисопролол и карведилол) обнаружили способность снижать риск летальности при ХСН независимо от причин смерти в среднем на 32-34% .
У пациентов, включенных в исследование MERIT-HE, получавших метопролол в лекарственной форме с медленным высвобождением летальность от сердечно-сосудистых причин снизилась на 38%, частота внезапной смерти уменьшилась на 41% и летальность от нарастающей ХСН снизилась на 49%. Все эти данные были высоко достоверными. Переносимость метопролола в медленно высвобождающей лекарственной форме была очень хорошей. Отмена препарата произошла у 13,9%, а в группе плацебо - у 15,3% пациентов. В связи с побочными явлениями прекратили прием метопролола CR/XL 9,8% пациентов, 11,7% прекратили прием плацебо. Отмена в связи с ухудшением ХСН была произведена у 3,2% в группе, получавших метопролол пролонгированного действия, и у 4,2%, получавших плацебо.
Эффективность метопролола CR/XL при ХСН была подтверждена у пациентов моложе 69,4 лет (возраст в подгруппе в среднем 59 лет) и у пациентов старше 69,4 лет (в среднем возраст в старшей подгруппе соответствовал 74 годам). Эффективность метопролола CR/XL была продемонстрирована также при ХСН с сопутствующим сахарным диабетом.
В 2003 г были опубликованы данные исследования СО-МЕТ с включением 3029 пациентов с ХСН для сравнения карведилола (целевая доза 25 мг 2 раза вдень) и метопролола тартрата в лекарственной форме с быстрым высвобождением и в низкой дозе (50 мг 2 раза в день), не соответствующей необходимому режиму терапии для обеспечения достаточной и стабильной концентрации препарата на протяжение суток Исследование, как и следовало ожидать при таких обстоятельствах, показало превосходство карведилола. Однако его результаты не представляют клинической ценности, так как в исследовании MERIT-HE была доказана эффективность по снижению летальности при ХСН метопролола сукцината в медленно высвобождающей лекарственной форме для однократного в течение суток приема в дозе в среднем 159 мг/сут (при целевой дозе 200 мг/сут).
Заключение
Задача настоящего обзора - подчеркнуть важность тщательного физикального обследования пациента и оценки его состояния при выборе тактики фармакотерапии. Для применения бета-адреноблокаторов следует делать акцент на выявление гиперсимпатикотонии, часто сопутствующей наиболее распространенным сердечно-сосудистым заболеваниям. В настоящее время недостаточно данных, чтобы валидировать показатель ЧСС в качестве первичной цели для фармакологической коррекции при ИБС, АГ и ХСН. Однако гипотеза о важности снижения ЧСС при лечении АГ и ИБС научно обоснована уже в настоящее время. Применение бета-адреноблокаторов позволяет сбалансировать повышенное потребление энергии при тахикардии, сопутствующей гиперсимпатикотонии, скорригировать патологическое ремоделирование сердечно-сосудистой системы, отдалить или замедлить прогрессирование функциональной несостоятельности миокарда вследствие нарушения функции самих бета-адренорецепторов (down-regulation) и снижения реакции на катехоламины с прогрессирующим уменьшением сократительной функции кардиомиоцитов. За последние годы было также установлено, что самостоятельным прогностическим фактором риска, особенно у больных, перенесших ОИМ с показателями сниженной сократимости левого желудочка, является сниженная вариабельность сердечного ритма. Полагают, что инициирующим фактором развития желудочковой тахикардии у данной категории больных служит нарушение баланса симпатической и парасимпатической регуляции сердца. Применение бета-адреноблокатора метопролола у больных ИБС приводит к повышению вариабельности ритма преимущественно за счет увеличения влияния парасимпатической нервной системы .
Причинами излишней настороженности в назначении бета-адреноблокаторов чаще являются сопутствующие заболевания (в частности, дисфункция левого желудочка, сахарный диабет, преклонный возраст). Однако установлено, что максимальная эффективность селективного Бета-адренобло-катора метопролола CR/XL была зарегистрирована именно в этих группах пациентов.
Литература
1. EUROASP1REII Study Group Lifestyle and risk factor management anduse of dnig therapies in coronary patients from 15 countries. Eur HeartJ 2001; 22: 554-72.
2. Mapeee BJO. Журн. серд. недоспшт. 2002; 4 (1): 28-30.
3. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Sod - ety of Pacing and Electrophysiology. Circulation 1996; 93: 1043-65. 4.KannelW,KannelC,PaffenbargerR, CupplesA. Am HeartJ 1987; 113: 1489-94.
5. Singh BN.J Cardiovascular Pharmacol Therapeutics 2 001; 6 (4): 313 -31.
6. Habib GB. CardiovascularMed 2001; 6: 25-31.
7. CndckshankJM, Prichard BNC. Beta-blockers in clinical practice. 2nd edition. Edinburgh: Churchill-Livingstone. 1994;p. 1-1204.
8. Lofdahl C-G, DaholfC, Westergren G et aL EurJ Clin Pharmacol 1988; 33 (SllppL): S25-32.
9. Kaplan JR, Manusk SB, Adams MR, Clarkson ТВ. Eur HeartJ 1987; 8: 928-44.
1 O.Jonas M, Reicher-Reiss H, Boyko Vetal.Fv} Cardiol 1996; 77: 12 73-7.
U.KjekshusJ.AmJ Cardiol 1986; 57:43F-49F.
12. ReiterMJ, ReiffelJAAmJ Cardiol 1998; 82 (4A):91-9-
13- Head A, Kendall MJ, Maxwell S. Clin Cardiol 1995; 18: 335-40.
14- Lucker P.J Clin Pharmacol 1990; 30 (siippl.): 17-24-
15- The MIAMI Trial Research Group. 1985. Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI). A randomised placebo controlled international trial. Eur HeartJ 1985; 6: 199-226.
16. RobertsR, Rogers WJ, MuellerHS et al. Circulation 1991; 83: 422-37.
17. Norwegian Study Group. Timolol-induced reduction in mortality and rein - farction in patients surviving acute myocardial infarction. NEnglJ Med 1981; 304: 801-7.
18. Beta-blockers Heart Attack Trial Research Group.A randomized trial of pro -pranolol in patients with acute myocardial infarction: mortality resuUs.JAMA 1982; 247: 1707-13. 19- Olsson G, WikstrandJ, Warnoldl et al. Eur HeartJ 1992; 13: 28-32.
20. Kennedy HL, Brooks MM, Barker AH etalAmJ Cardiol 1997; 80: 29J-34J.
21. Kendall MJ, Lynch KP, HjalmarsonA, Kjekshus J.Ann Intern Med 1995; 123: 358-67.
22. Frishman WH. Postinfarction survival: Role of beta-adrenergic blocade, in Fuster V (ed): Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. Philadelphia, Lip - pencott, 1996; 1205-14-
23. YusufS, WittesJ, Friedman L.J Am Med Ass 1988; 260: 2088-93. 24.Julian DG, Prescott RJJackson FS. Lancet 1982; i: 1142-7.
25. KjekshusJ. AmJ Cardiol 1986; 57: 43F-49F.
26. Soriano JB, Hoes AW, Meems L Prog Cardiovasc Dis 199 7; XXXIX: 445-56. 27.AbladB,Bniro T, BjorkmanJA etalJAm Coll Cardiol 1991; 17 (Suppl): 165.
28. HjalmarsonA, ElmfeldtD, HerlitzJ et al. Lancet 1981; ii: 823-7.
29. HjalmarsonA, Gupin E, Kjekshus J etal.AmJ Cardiol 1990; 65: 547-53.
30. Zuanetti G, MantiniL, Hemandesz-Bemal F et al. Eur HeartJ 1998; 19 (Suppl): F19-F26.
31. Beta-Blocker Pooling Project Research Group (BBPP). Subgroup findings from randomised trials in post infarction patients. Eur HeartJ 1989; 9: 8-16. 32.2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension.} Hypertension 2003; 21: 1011-53.
33.HolmeI, Olsson G, TuomilehtoJ et alJAMA 1989; 262: 3272-3.
34. Wtthelmsen L, BerghmdG, ElmfeldtDetalJHypertension 1907; 5: 561-72.
35- The IPPPSH Collaborative Group. Cardiovascular risk and risk factors in a randomised trial of treatment based on the beta blocker oxprenololj Hyperten - sion 1985; 3:379-92.
36. Medical Research Council Working Party trial of treatment of hypertension in older adults:principal results. BMJ 1992; 304:405-12.
37- Веленков ЮН., Mapeee ВЮ. Принципы рационального лечения сердеч - ной недостаточности M: Media Medica. 2000; С. 149-55-
38. WikstrandJ, Warnoldl, Olsson G et al.JAMA 1988; 259: 1976-82.
39. Gillman M, Kannel W, BelangerA, D"Agostino R.Am HeartJ1993; 125: 1148-54.
40.Julius S. Eur HeartJ 1998; 19 (suppLF): F14-F18. 41. Kaplan NM.J Hypertension 1995; 13 (suppl.2): S1-S5. 42.McInnesGT.JHypertens 1995; 13 (suppl.2):S49-S56.
43. Kannel WB.J Am Med Ass 1996;275: 1571-6.
44. Franklin SS, Khan SA, Wong ND, Larson MG. Circulation 1999; 100: 354-460.
45. Verdecchia P, Porcellatti C, Schilatti С et al. Hypertension 1994; 24:967-78.
46. Collins R, McMahon S. Br Med Bull 1994; 50:272 -98.
47. Collins R, Peto R, McMahon S et al. Lancet 1990; 335: 82 7-38.
48. McMahon S, RodgersA Clin Exp Hypertens 1993; 15: 967-78.
49. First international study of infarct survival collaborative group. Lancet 1986; 2: 57-66.
50. The beta-blocker pooling project research group. Eur HeartJ 1988; 9: 8-16.
51. Patatini P, Casiglia E, Julius S, Pesina AC. Arch Int Med 1999; 159: 585 -92.
52. Kueblkamp V, Schirdewan A, Stangl К et al. Circulation 1998; 98 Suppl. I: 1-663.
53.Remme WJ, Swedberg K. Eur HeartJ 2001; 22: 1527-260.
54. HuntSA.ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management ofChron - ic Heart Failure in the Adult: Executive Summary. Circulation 2001; 104: 2996-3007.
55.Andersson B, AbergJ.J Am Сой Cardiol 1999; 33: 183A-184A.
56. BouzamondoA, HulotJS, Sanchez P et al. Eur J Heart failure 2003; 5: 281-9.
57. Keeley EC, Page RL, Lange RA et al.AmJ Cardiol 1996; 77: 557-60.
Индекс лекарственных препаратов
Метопролола сукцинат: БЕТАЛОК ЗОК (АстраЗенека)
Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы бета-адреноблокаторов, которых в настоящее время известно более 30 наименований. Необходимость включения бета-адреноблокаторов в программу лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) очевидна: за последние 50 лет кардиологической клинической практики бета-адреноблокаторы заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), метаболическом синдроме (МС), а также при некоторых формах тахиаритмий. Традиционно в неосложненных случаях медикаментозное лечение АГ начинают с бета-адреноблокаторов и диуретиков, снижающих риск развития инфаркта миокарда (ИМ), нарушения мозгового кровообращения и внезапной кардиогенной смерти.
Концепция опосредованного действия лекарственных средств через рецепторы тканей различных органов была предложена N.?Langly в 1905 г., а в 1906 г. H.?Dale подтвердил ее в практике.
В 90-е годы было установлено, что бета-адренорецепторы подразделяются на три подтипа:
Бета1-адренорецепторы, которые расположены в сердце и через которые опосредуются стимулирующие влияния катехоламинов на деятельность сердца — насоса: учащение синусового ритма, улучшение внутрисердечной проводимости, повышение возбудимости миокарда, усиление сократимости миокарда (положительные хроно-, дромо-, батмо-, инотропный эффекты);
Бета2-адренорецепторы, которые расположены преимущественно в бронхах, гладкомышечных клетках сосудистой стенки, скелетных мышцах, в поджелудочной железе; при их стимуляции реализуются бронхо- и вазодилятационные эффекты, релаксация гладких мышц и секреция инсулина;
Бета3-адренорецепторы, локализованные преимущественно на мембранах адипоцитов, принимают участие в термогенезе и липолизе.
Идея использования бета-адреноблокаторов в качестве кардиопротекторов принадлежит англичанину J.?W.?Black, которому в 1988 году вместе с сотрудниками, cоздателями бета-адреноблокаторов, была присуждена Нобелевская премия. Нобелевский комитет счел клиническую значимость этих препаратов «величайшим прорывом в борьбе с болезнями сердца после открытия дигиталиса 200 лет назад».
Способность блокировать влияние медиаторов на бета1-адренорецепторы миокарда и ослабление влияния катехоламинов на мембранную аденилатциклазу кардиомиоцитов с уменьшением образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) определяют основные кардиотерапевтические эффекты бета-адреноблокаторов.
Антиишемический эффект бета-адреноблокаторов объясняется снижением потребности миокарда в кислороде, вследствие уменьшения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и силы сердечных сокращений, возникающих при блокировании бета-адренорецепторов миокарда.
Бета-блокаторы одновременно обеспечивают улучшение перфузии миокарда за счет уменьшения конечного диастолического давления в левом желудочке (ЛЖ) и увеличения градиента давления, определяющего коронарную перфузию во время диастолы, длительность которой увеличивается в результате урежения ритма сердечной деятельности.
Антиаритмическое действие бета-адреноблокаторов , основанное на их способности уменьшать адренергическое влияние на сердце, приводит к:
Уменьшению ЧСС (отрицательный хронотропный эффект);
Снижению автоматизма синусового узла, АВ-соединения и системы Гиса-Пуркинье (отрицательный батмотропный эффект);
Сокращению длительности потенциала действия и рефрактерного периода в системе Гиса-Пуркинье (укорачивается интервал QT);
Замедлению проводимости в АВ-соединении и увеличению продолжительности эффективного рефрактерного периода АВ-соединения, удлинению интервала РQ (отрицательный дромотропный эффект).
Бета-адреноблокаторы повышают порог возникновения фибрилляции желудочков у больных острым ИМ и могут рассматриваться как средства профилактики фатальных аритмий в остром периоде ИМ.
Гипотензивное действие бета-адреноблокаторов обусловлено:
Уменьшением частоты и силы сердечных сокращений (отрицательное хроно- и инотропное действие), что суммарно приводит к снижению минутного сердечного выброса (МОС);
Снижением секреции и уменьшением концентрации ренина в плазме;
Перестройкой барорецепторных механизмов дуги аорты и синокаротидного синуса;
Центральным угнетением симпатического тонуса;
Блокадой постсинаптических периферических бета-адренорецепторов в венозном сосудистом русле, с уменьшением притока крови к правым отделам сердца и снижением МОС;
Конкурентным антагонизмом с катехоламинами за рецепторное связывание;
Повышением уровня простагландинов в крови.
Препараты из группы бета-адреноблокаторов отличаются по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующим, вазодилятирующим свойствам, растворимости в липидах и воде, влиянию на агрегацию тромбоцитов, а также по продолжительности действия.
Влияние на бета2-адренорецепторы определяет значительную часть побочных эффектов и противопоказаний к их применению (бронхоспазм, сужение периферических сосудов). Особенностью кардиоселективных бета-адреноблокаторов по сравнению с неселективными является большое сродство к бета1-рецепторам сердца, чем к бета2-адренорецепторам. Поэтому при использовании в небольших и средних дозах эти препараты оказывают менее выраженное влияние на гладкую мускулатуру бронхов и периферических артерий. Следует учитывать, что степень кардиоселективности неодинакова у различных препаратов. Индекс ci/бета1 к ci/бета2, характеризующий степень кардиоселективности, составляет 1,8:1 для неселективного пропранолола, 1:35 — для атенолола и бетаксолола, 1:20 — для метопролола, 1:75 — для бисопролола (Бисогамма). Однако следует помнить, что селективность дозозависима, она снижается с повышением дозы препарата (рис. 1).
В настоящее время клиницисты выделяют три поколения препаратов с бета-блокирующим эффектом.
I поколение — неселективные бета1- и бета2-адреноблокаторы (пропранолол, надолол), которые наряду с отрицательными ино-, хроно- и дромотропными эффектами обладают способностью повышать тонус гладкой мускулатуры бронхов, сосудистой стенки, миометрия, что существенно ограничивает их использование в клинической практике.
II поколение — кардиоселективные бета1-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол), благодаря высокой селективности в отношении бета1-адренорецепторов миокарда обладают более благоприятной переносимостью при длительном применении и убедительной доказательной базой долгосрочного прогноза жизни при лечении АГ, ИБС и ХСН.
В середине 1980-х годов на мировом фармацевтическом рынке появились бета-адреноблокаторы III поколения с низкой селективностью к бета1, 2-адренорецепторам, но с сочетанной блокадой альфа-адренорецепторов.
Препараты III поколения — целипролол, буциндолол, карведилол (его дженерический аналог с брендовым названием Карведигамма®) обладают дополнительными вазодилятирующими свойствами за счет блокады альфа-адренорецепторов, без внутренней симпатомиметической активности.
В 1982-1983 годах в научной медицинской литературе появились первые сообщения о клиническом опыте применения карведилола при лечении ССЗ.
Ряд авторов выявили протективное действие бета-адреноблокаторов III поколения на клеточные мембраны. Это объясняется, во-первых, ингибированием процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) мембран и антиоксидантным действием бета-блокаторов и, во-вторых, снижением влияния катехоламинов на бета-рецепторы. Некоторые авторы связывают мембранстабилизирующее действие бета-блокаторов с изменением проводимости натрия через них и ингибированием ПОЛ.
Указанные дополнительные свойства расширяют перспективы применения данных лекарственных средств, поскольку нивелируют характерное для первых двух поколений отрицательное влияние на сократительную функцию миокарда, углеводный и липидный обмен и в то же время обеспечивают улучшение перфузии тканей, позитивное влияние на показатели гемостаза и уровень оксидативных процессов в организме.
Карведилол метаболизируется в печени (глюкуронирование и сульфатация) с помощью ферментной системы цитохрома Р450, с использованием семейства ферментов — CYP2D6 и CYP2C9. Антиоксидантное действие карведилола и его метаболитов обусловлено наличием в молекулах карбазольной группы (рис. 2).
Метаболиты карведилола — SB 211475, SB 209995 угнетают ПОЛ в 40-100 раз активнее, чем сам препарат, а витамин Е — примерно в 1000 раз.
Применение карведилола (Карведигаммы®) при лечении ИБС
Согласно результатам целого ряда завершенных многоцентровых исследований, бета-адреноблокаторы оказывают выраженный антиишемический эффект. Необходимо отметить, что антиишемическая активность бета-адреноблокаторов соизмерима с активностью антагонистов кальция и нитратов, но, в отличие от этих групп, бета-адреноблокаторы не только улучшают качество, но и увеличивают продолжительность жизни пациентов с ИБС. Согласно результатам метаанализа 27 многоцентровых исследований, в которых приняло участие более 27 тыс. человек, селективные бета-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности у больных с острым коронарным синдромом в анамнезе снижают риск развития повторного ИМ и смертность от инфаркта на 20% .
Однако не только селективные бета-адреноблокаторы положительно влияют на характер течения и прогноз у пациентов с ИБС. Неселективный бета-адреноблокатор карведилол также продемонстрировал очень хорошую эффективность у больных со стабильной стенокардией. Высокая антиишемическая эффективность данного препарата объясняется наличием дополнительной альфа1-блокирующей активности, способствующей дилятации коронарных сосудов и коллатералей постстенотической области, а значит — улучшению перфузии миокарда. Кроме того, карведилол обладает доказанным антиоксидантным эффектом, связанным с захватом свободных радикалов, высвобождающихся в период ишемии, что обусловливает его дополнительное кардиопротекторное действие. Одновременно карведилол блокирует апоптоз (программируемая смерть) кардиомиоцитов в зоне ишемии, сохраняя объем функционирующего миокарда. Как было показано, метаболит карведилола (ВМ 910228) обладает меньшим бета-блокирующим эффектом, но является активным антиоксидантом, блокируя перекисное окисление липидов, «отлавливая» активные свободные радикалы OH-. Этот дериват сохраняет инотропный ответ кардиомиоцитов на Ca++, внутриклеточная концентрация которого в кардиомиоците регулируется Ca++-насосом саркоплазматического ретикулума. Поэтому карведилол оказывается более эффективным в лечении ишемии миокарда через ингибирование повреждающего действия свободных радикалов на липиды мембран субклеточных структур кардиомиоцитов .
Благодаря этим уникальным фармакологическим свойствам, карведилол может превосходить традиционные бета1-селективные адреноблокаторы в плане улучшения перфузии миокарда и способствовать сохранению систолической функции у больных ИБС. Как показано Das Gupta et al., у больных с дисфункцией ЛЖ и сердечной недостаточностью, развившейся вследствие ИБС, монотерапия карведилолом снижала давление наполнения, а также увеличивала фракцию выброса (ФВ) ЛЖ и улучшала показатели гемодинамики, при этом не сопровождаясь развитием брадикардии .
Согласно результатам клинических исследований у больных хронической стабильной стенокардией, карведилол снижает ЧСС в покое и при физической нагрузке, а также увеличивает ФВ в покое. Сравнительное исследование карведилола и верапамила, в котором принимало участие 313 пациентов, показало, что, по сравнению с верапамилом, карведилол в большей степени уменьшает ЧСС, систолическое АД и произведение ЧСС ´ АД при максимально переносимой физической нагрузке. Более того, карведилол обладает более благоприятным профилем переносимости .
Важно, что карведилол, по-видимому, более эффективен при лечении стенокардии, чем обычные бета1-адреноблокаторы. Так, в ходе 3-месячного рандомизированного многоцентрового двойного слепого исследования карведилол напрямую сравнивали с метопрололом у 364 пациентов со стабильной хронической стенокардией. Они принимали карведилол по 25-50 мг два раза в сутки или метопролол по 50-100 мг два раза в сутки . В то время как оба препарата продемонстрировали хорошее антиангинальное и противоишемическое действие, карведилол более значительно увеличивал время до депрессии сегмента ST на 1 мм при физической нагрузке, чем метопролол. Переносимость карведилола была очень хорошей, и, что важно, при увеличении дозы карведилола не произошло заметных изменений типов нежелательных явлений.
Примечательно, что карведилол, не обладающий, в отличие от других бета-адреноблокаторов, кардиодепрессивным действием, улучшает качество и продолжительность жизни пациентов с острым ИМ (CHAPS) и постинфарктной ишемической дисфункцией ЛЖ (CAPRICORN) . Многообещающие данные были получены в ходе исследования Carvedilol Heart Attack Pilot Study (CHAPS) — пилотного исследования влияния карведилола на развитие ИМ. Это было первое рандомизированное исследование, в котором сравнивали карведилол с плацебо у 151 больного после острого ИМ. Лечение начинали в течение 24 часов с момента появления болей в грудной клетке, а дозу препарата увеличивали до 25 мг два раза в сутки. Главными конечными точками исследования были функция ЛЖ и безопасность препарата. Больных наблюдали в течение 6 месяцев с момента начала заболевания. Согласно полученным данным, частота развития серьезных кардиальных событий уменьшилась на 49%.
Полученные в ходе исследования CHAPS эхографические данные 49 пациентов со сниженной ФВ ЛЖ (< 45%) показали, что карведилол значительно улучшает восстановление функции ЛЖ после острого ИМ, как через 7 дней, так и через 3 месяца. При лечении карведилолом масса ЛЖ достоверно уменьшалась, в то время как у пациентов, принимавших плацебо, она увеличивалась (р = 0,02). Толщина стенки ЛЖ также значительно уменьшилась (р = 0,01). Карведилол способствовал сохранению геометрии ЛЖ, предупреждая изменение индекса сферичности, эхографического индекса глобального ремоделирования и размера ЛЖ. Следует подчеркнуть, что эти результаты были получены при монотерапии карведилолом. Кроме того, исследования с таллием-201 в этой же группе пациентов показали, что только карведилол значимо снижает частоту событий при наличии признаков обратимой ишемии. Собранные в ходе вышеописанных исследований данные убедительно доказывают наличие явных преимуществ карведилола перед традиционными бета-адреноблокаторами, что обусловлено его фармакологическими свойствами.
Хорошая переносимость и антиремоделирующий эффект карведилола указывают на то, что данный препарат способен снизить риск смерти у пациентов, перенесших ИМ. Крупномасштабное исследование CAPRICORN (CArvedilol Post InfaRct Survival COntRol in Left Ventricular DysfunctioN) было посвящено изучению влияния карведилола на выживаемость при дисфункции ЛЖ после ИМ. Исследование CAPRICORN впервые продемонстрировало, что карведилол в комбинации с ингибиторами АПФ способен снизить общую и сердечно-сосудистую смертность, а также частоту повторных не смертельных инфарктов в этой группе пациентов. Новые доказательства того, что карведилол является, по меньшей мере, столь же, если не более эффективным в отношении обратного развития ремоделирования у пациентов с ХСН и ИБС, подтверждают необходимость более раннего назначения карведилола при ишемии миокарда. Кроме того, особого внимания заслуживает действие препарата на «спящий» (гибернирующий) миокард .
Карведилол в лечении АГ
Ведущая роль нарушения нейрогуморальной регуляции в патогенезе АГ сегодня не вызывает сомнений. Оба основных патогенетических механизма гипертонии — увеличение сердечного выброса и повышение периферического сосудистого сопротивления — контролируются симпатической нервной системой. Поэтому бета-адреноблокаторы и диуретики долгие годы были стандартом гипотензивной терапии.
В рекомендациях JNC-VI бета-адреноблокаторы рассматривались в качестве препаратов первого ряда при неосложненных формах гипертонической болезни, так как в контролируемых клинических исследованиях была доказана только способность бета-адреноблокаторов и диуретиков снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность . Согласно результатам метаанализа проведенных ранее многоцентровых исследований бета-адреноблокаторы не оправдали ожиданий в отношении эффективности снижения риска развития инсультов. Отрицательные метаболические эффекты и особенности влияния на гемодинамику не позволили им также занять ведущее место в процессе уменьшения ремоделирования миокарда и сосудов . Однако следует отметить, что включенные в метаанализ исследования касались только представителей второго поколения бета-адреноблокаторов — атенолола, метопролола и не включали данных о новых препаратах класса. С появлением новых представителей этой группы была в значительной степени нивелирована опасность их применения у больных с нарушением сердечной проводимости, сахарным диабетом, нарушениями липидного обмена, почечной патологией. Применение именно этих препаратов позволяет расширить область применения бета-адреноблокаторов при АГ.
Наиболее перспективными при лечении пациентов с АГ из всех представителей класса бета-адреноблокаторов являются препараты с вазодилятирующими свойствами, одним из которых является карведилол.
Карведилол обладает длительным гипотензивным действием. Согласно результатам метаанализа гипотензивного действия карведилола более чем у 2,5 тыс. больных АГ, АД снижается уже после однократного приема препарата, однако максимальный гипотензивный эффект развивается через 1-2 недели . В этом же исследовании приводятся данные об эффективности препарата в разных возрастных группах: достоверных различий в уровне АД на фоне 4-недельного приема карведилола в дозе 25 или 50 мг у лиц в возрасте моложе или старше 60 лет не установлено.
Важным является тот факт, что в отличие от неселективных и некоторых бета1-селективных адреноблокаторов, бета-блокаторы с вазодилятирующей активностью не только не снижают чувствительность тканей к инсулину, но даже немного усиливают ее . Возможность карведилола уменьшать инсулинорезистентность — эффект, который в большой степени обусловлен бета1-адреноблокирующей активностью, которая повышает активность липопротеинлипазы в мышцах, что в свою очередь усиливает клиренс липидов и улучшает периферическую перфузию, которая способствует более активному поглощению глюкозы тканями. Сравнение эффектов различных бета-блокаторов подтверждает эту концепцию. Так, в рандомизированном исследовании назначали карведилол и атенолол больным сахарным диабетом 2-го типа и АГ . Было показано, что после 24-недельной терапии уровни гликемии натощак и инсулина при лечении карведилолом снизились, а при лечении атенололом повысились. Кроме того, карведилол оказывал более выраженное положительное влияние на чувствительность к инсулину (р = 0,02), уровни липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (р = 0,04), триглицеридов (р = 0,01) и перекисное окисление липидов (р = 0,04).
Как известно, дислипидемия является одним из четырех основных факторов риска развития ССЗ. Особенно неблагоприятно сочетание ее с АГ. Однако прием некоторых бета-адреноблокаторов также может приводить к нежелательным изменениям уровня липидов крови . Как уже упоминалось, карведилол не оказывает негативного влияния на сывороточный уровень липидов . В многоцентровом слепом рандомизированном исследовании изучено влияние карведилола на профиль липидов у больных мягкой и умеренной АГ и дислипопротеинемией . В исследование были включены 250 пациентов, которые методом рандомизации были распределены в группы лечения карведилолом в дозе 25-50 мг/сут или ингибитором АПФ каптоприлом в дозе 25-50 мг/сут. Выбор каптоприла для сравнения определялся тем, что он либо не оказывает эффекта, либо положительно влияет на обмен липидов. Длительность лечения составила 6 месяцев. В обеих сравниваемых группах отмечена положительная динамика: оба препарата сопоставимо улучшали липидный профиль. Благоприятный эффект карведилола на обмен липидов, скорее всего, связан с его альфа-адреноблокирующей активностью, поскольку было показано, что блокада бета1-адренорецепторов вызывает вазодилятацию, вследствие чего улучшается гемодинамика, а также уменьшается выраженность дислипидемии .
Помимо блокады бета1-, бета2- и альфа1-рецепторов, карведилол обладает также дополнительными антиоксидантными и антипролиферативными свойствами , что важно учитывать в плане воздействия на факторы риска ССЗ и обеспечения защиты органов-мишеней у больных АГ.
Таким образом, метаболическая нейтральность препарата допускает его широкое применение у пациентов с АГ и сахарным диабетом, а также у пациентов с МС, что особенно важно при лечении лиц пожилого возраста .
Альфа-блокирующее и антиоксидантное действия карведилола, обеспечивающие периферическую и коронарную вазодилятацию, способствуют влиянию препарата на параметры центральной и периферической гемодинамики, доказано положительное влияние препарата на фракцию выброса и ударный объем ЛЖ, что особенно важно при лечении больных АГ с ишемической и неишемической сердечной недостаточностью .
Как известно, АГ часто сочетается с поражением почек и при выборе гипотензивной терапии необходимо учитывать возможные неблагоприятные воздействия медикаментозного препарата на функциональное состояние почек. Применение бета-адреноблокаторов в большинстве случаев может быть сопряжено с уменьшением почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Наличие у карведилола бета-адреноблокирующего эффекта и обеспечение вазодилятации, как было показано, положительно влияет на функцию почек .
Таким образом, карведилол сочетает в себе бета-блокирующие и сосудорасширяющие свойства, что обеспечивает его эффективность в лечении АГ.
Бета-адреноблокаторы в лечении ХСН
ХСН — одно из наиболее неблагоприятных патологических состояний, существенно ухудшающих качество и продолжительность жизни больных. Распространенность сердечной недостаточности очень велика, это самый частый диагноз у пациентов старше 65 лет. В настоящее время сохраняется устойчивая тенденция роста количества больных с ХСН, что связывают с повышением выживаемости при других ССЗ, в первую очередь, при острых формах ИБС. По данным ВОЗ, 5-летняя выживаемость больных с ХСН не превышает 30-50%. В группе пациентов, перенесших ИМ, до 50% умирает в течение первого года после развития недостаточности кровообращения, связанной с коронарным событием. Поэтому наиболее важной задачей оптимизации терапии по поводу ХСН является поиск препаратов, увеличивающих продолжительность жизни больных с ХСН.
Одним из наиболее перспективных классов препаратов, эффективных как для профилактики развития, так и для лечения ХСН, признаны бета-адреноблокаторы , поскольку активация симпатоадреналовой системы является одним из ведущих патогенетических механизмов развития ХСН. Компенсаторная, на начальных этапах заболевания, гиперсимпатикотония в последующем становится основной причиной ремоделирования миокарда, возрастания триггерной активности кардиомиоцитов, повышения периферического сосудистого сопротивления и нарушения перфузии органов-мишеней.
История применения бета-адреноблокаторов при терапии больных с ХСН насчитывает 25 лет . Крупномасштабные международные исследования CIBIS-II, MERIT-HF, US Carvedilol Heart Failure Trials Program, COPERNICUS утвердили в качестве препаратов первого ряда бета-адреноблокаторы для лечения пациентов с ХСН , подтвердив их безопасность и эффективность при лечении таких больных (табл .). Метаанализ результатов основных исследований по изучению эффективности бета-адреноблокаторов у больных с ХСН показал, что дополнительное назначение к ингибиторам АПФ бета-адреноблокаторов, наряду с улучшением гемодинамических показателей и самочувствия пациентов, способствует улучшению течения ХСН, показателей качества жизни, снижает частоту госпитализации — на 41% и риск смерти больных ХСН на 37% .
Согласно Европейским рекомендациям 2005 года применение бета-адреноблокаторов рекомендовано у всех пациентов с ХСН в дополнение к терапии ингибиторами АПФ и симптоматическому лечению . Причем согласно результатам мультицентрового исследования COMET, которое явилось первым прямым сравнительным испытанием влияния карведилола и селективного бета-адреноблокатора II поколения метопролола в дозах, обеспечивающих эквивалентный антиадренергический эффект, на выживаемость при среднем сроке наблюдения 58 месяцев, карведилол на 17% эффективнее метопролола снижал риск смерти .
Это обеспечило средний «выигрыш» в расчетной продолжительности жизни на 1,4 года в группе карведилола при максимальной продолжительности наблюдения пациентов до 7 лет. Указанное преимущество карведилола обусловлено отсутствием кардиоселективности и наличием альфа-блокирующего эффекта, что способствует уменьшению гипертрофического ответа миокарда на норадреналин, снижению периферического сосудистого сопротивления, подавлению выработки ренина почками. Кроме того, в клинических испытаниях у больных с ХСН доказано антиоксидантное, противовоспалительное (снижение уровней ФНО-альфа (фактора некроза опухоли), интерлейкинов 6-8, С-пептида), антипролиферативное и антиапоптотическое действие препарата, что также обусловливает его значительные преимущества при лечении данного контингента больных не только среди препаратов своей, но и других групп .
На рис. 3 представлена схема титрования доз карведилола при различных патологиях сердечно-сосудистой системы.
Таким образом, карведилол, обладая бета- и альфа-адреноблокирующим эффектом с антиоксидантной, противовоспалительной, антапоптической активностью, стоит в ряду самых эффективных препаратов из класса бета-адреноблокаторов, применяемых в настоящее время при лечении ССЗ и МС.
Литература
Devereaux P.?J., Scott Beattie W., Choi P.?T. L., Badner N.?H., Guyatt G.?H., Villar J.?C. et al. How strong is the evidence for the use of perioperative b-blockers in non-cardiac surgery? Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials // BMJ. 2005; 331: 313-321.
Feuerstein R., Yue T.?L. A potent antioxidant, SB209995, inhibits oxy gen-radical-mediated lipid peroxidation and cytotoxicity // Pharmacology. 1994; 48: 385-91.
Das Gupta P., Broadhurst P., Raftery E.?B. et al. Value of carvedilol in congestive heart failure secondary to coronary artery disease // Am J Cardiol. 1990; 66: 1118-1123.
Hauf-Zachariou U., Blackwood R.?A., Gunawardena K.?A. et al. Carvedilol versus verapamil in chronic stable angina: a multicentre trial // Eur J Clin Pharmacol. 1997; 52: 95-100.
Van der Does R., Hauf-Zachariou U., Pfarr E. et al. Comparison of safety and efficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pec toris // Am J Cardiol 1999; 83: 643-649.
Maggioni A. Review of the new ESC quidelines for the pharmacological management of chronic heart failure // Eur. Heart J. 2005; 7: J15-J21.
Dargie H.?J. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarc tion in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial // Lancet. 2001; 357: 1385-1390.
Khattar R.?S., Senior R., Soman P. et al. Regression of left ventricular remodeling in chronic heart failure: Comparative and combined effects of captopril and carvedilol // Am Heart J. 2001; 142: 704-713.
Dahlof B., Lindholm L., Hansson L. et al. Morbility and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-hypertension) // The Lancet, 1991; 338: 1281-1285.
Rangno R.?E., Langlois S., Lutterodt A. Metoprolol withdrawal phenomena: mechanism and prevention // Clin. Pharmacol. Ther. 1982; 31: 8-15.
Lindholm L., Carlsberg B., Samuelsson O. Shoued b-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis // Lancet. 2005; 366: 1545-1553.
Steinen U. The once-daily dose regimen of carvedilol: a meta-analysis approach //J Cardiovasc Pharmacol. 1992; 19 (Suppl. 1): S128-S133.
Jacob S. et al. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of beta-blocking agents? // Am J Hypertens. 1998.
Giugliano D. et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertention. A randomized, controlled trial // Ann Intern Med. 1997; 126: 955-959.
Kannel W.?B. et al. Initial drug therapy for hypertensive patients with dyslipidaemia // Am Heart J. 188: 1012-1021.
Hauf-Zahariou U. et al. A double-blind comparison of the effects of carvedilol and captopril on serum lipid concentration in patients with mild to moderate essential hypertention and dislipidaemia // Eur J Clin Pharmacol. 1993; 45: 95-100.
Fajaro N. et al. Long-term alfa 1-adrenergic blockade attenuates diet-indused dyslipidaemia and hyperinsulinemia in the rat // J Cardiovasc Pharmacol. 1998; 32: 913-919.
Yue T.?L. et al. SB 211475, a metabolite of carvedilol, a novel antihypertensive agent, is a potent antioxidant // Eur J Pharmacol. 1994; 251: 237-243.
Ohlsten E.?H. et al. Carvedilol, a cardiovascular drug, prevents vascular smooth muscule cell proliferation, migration and neointimal formation following vascular injury // Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 6189-6193.
Poole-Wilson P.?A. et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the carvedilol or metoprolol European trial (COMET): randomized controlled trial // Lancet. 2003; 362 (9377): 7-13.
Ner G. Vasodilatory action of carvedilol //J Cardiovasc Pharmacol. 1992; 19 (Suppl. 1): S5-S11.
Agrawal B. et al. Effect of antihypertensive treatment on qualitative estimates of microalbuminuria // J Hum Hypertens. 1996; 10: 551-555.
Marchi F. et al. Efficacy of carvedilol in mild to moderate essential hypertention and effects on microalbuminuria: multicenter, randomized.
Tendera M. Epidemiology, treatment and quidelines for the treatment of heart failure in Europe // Eur. Heart J., 2005; 7: J5-J10.
Waagstein F., Caidahl K., Wallentin I. et al. Long-term beta-blockade in dilated cardiomyopathy: effects of short-term and long-term metoprolol followed by withdrawal and readministration of metoprolol // Circulation 1989; 80: 551-563.
The International Steering Commitee on behalf of the MERIT-HF Studi Group // Am. J.?Cardiol., 1997; 80 (suppl. 9 B): 54J-548J.
Packer M., Bristow M.?R., Cohn J.?N. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group // N Engl J Med. 1996; 334: 1349.
COPERNICUS investigators resource. F.?Hoffman-La Roche Ltd, Basel, Switzerland, 2000.
Does R., Hauf-Zachariou U., Praff E. et al. Comparison of safety and efficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pectoris // Am. J.?Cardiol. 1999; 83: 643-649.
Randomized, pacebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Australia/New Zealand Heart Failure Research CollaborativeGroup // Lancet, 1997; 349: 375-380.
А. М. Шилов
М. В. Мельник
*, доктор медицинских наук, профессор
А. Ш. Авшалумов
**
*ММА им. И. М. Сеченова,
Москва
**Клиника Московского института кибернетической медицины,
Москва