Коронарное обкрадывание. Введение
4.6. Синдром «обкрадывания»В широком смысле слова под синдромом «обкрадывания» понимают такой вид побочного действия, когда ЛС, улучшающее функциональное состояние органа, вызывает параллельное ухудшение функционального состояния других органов или систем организма. Наиболее часто синдром «обкрадывания» наблюдается на уровне циркуляторного кровеносного русла в тех случаях , когда расширение под влиянием вазодилататоров одних сосудистых областей и, следовательно, улучшение кровотока в них, приводит к ухудшению кровотока в других прилегающих к ним сосудистых областях. Конкретно этот вид побочного действия ЛС можно рассмотреть на примере синдрома коронарного «обкрадывания».
Синдром коронарного «обкрадывания» развивается в тех случаях, когда две ветви коронарной артерии, отходящие от одного магистрального сосуда, например, от левой коронарной артерии, имеют разную степень стеноза (сужения). При этом одна из ветвей поражена атеросклерозом незначительно и сохраняет способность расширяться или сужаться в ответ на изменение потребности миокарда в кислороде. Другая же ветвь существенно поражена атеро-склеротическим процессом и поэтому постоянно максимально расширена, даже при низкой потребности миокарда в кислороде. Назначение в этой ситуации пациенту какого-либо артериального вазодилататора, например, дипиридамола, может вызвать ухудшение питания той области миокарда, которая кровоснабжается пораженной атеросклерозом коронарной артерией, т.е. спровоцировать приступ стенокардии (рис. 10).
Рис. 10. Схема развития синдрома коронарного «обкрадывания»: А, Б, А", Я"-Диаметры коронарной артерии
Пораженная атеросклерозом ветвь коронарной артерии А максимально расширена для того, чтобы обеспечить адекватное кровоснабжение ирригируемого ею участка миокарда (см. рис. 10, а). После введения коронаролитика, т.е. ЛС, расширяющего коронарные артерии, например, дипиридамола, коронарные сосуды расширяются и, следовательно, объемная скорость коронарного кровотока по ним возрастает. Однако сосуд А был до этого уже максимально расширен (диаметр А равен диаметру Л"). Сосуд же, расположенный рядом, расширяется (диаметр Б меньше диаметра Б"), в результате чего объемная скорость кровотока в сосуде Б" возрастает, а в сосуде А", согласно законам гидродинамики, существенно уменьшается. При этом возможна ситуация, когда направление крови по сосуду А" изменится и она начнет оттекать в сосуд Б" (см. рис. 10, 6).
4.7. Синдром «рикошета»
Синдром «рикошета» - это такой вид побочного действия ЛС, когда в силу каких-либо причин эффект препарата изменяется на противоположный. Например, осмотическое мочегонное ЛС мочевина вследствие повышения осмотического давления вызывает переход жидкости из отечных тканей^в кровеносное русло, резко увеличивает объем циркуляции крови (ОЦК), что влечет за собой увеличение кровотока в клубочках почек и, как следствие, большую фильтрацию мочи. Однако мочевина может накапливаться в тканях организма, повышать в них осмотическое давление и , в конце концов, вызывать обратный переход жидкости из циркуля-торного русла в ткани, т.е. не уменьшать, а усиливать их отек.
4.8. Лекарственная зависимость
Под лекарственной зависимостью понимают вид побочного действия Л С, который характеризуется патологической потребностью в приеме ЛС , как правило, психотропных, с тем, чтобы избежать синдрома абстиненции или нарушений психики, возникающих при резком прекращении приема данных ЛС. Выделяют психическую и физическую лекарственную зависимость.
Под психической зависимостью понимают состояние пациента, характеризующееся немотивированной потребностью в приеме какого-либо ЛС, чаще психотропного, с целью предотвращения психического дискомфорта вследствие прекращения приема препарата, но не сопровождающегося развитием абстиненции.
Физическая зависимость - это состояние пациента, характеризующееся развитием синдрома абстиненции вследствие прекращения приема ЛС или после введения его антагониста. Под абстиненцией или абстинентным синдромом понимают состояние пациента, возникающее после прекращения приема какого-либо психотропного ЛС и характеризующееся беспокойством, депрессией, потерей аппетита, спастическими болями в животе, головной болью, дрожанием, потливостью, слезотечением, чиханием, «гусиной» кожей, повышением температуры тела и т.д.
4.9. Лекарственная устойчивость
Лекарственной устойчивостью называют состояние, при котором отсутствует эффект от приема ЛС, не преодолеваемый увеличением дозы и сохраняющийся даже при назначении такой дозы ЛС, которая всегда вызывает побочное действие. Механизм этого феномена не всегда ясен, не исключено, что в его основе лежит не устойчивость организма пациента к какому-либо ЛС, а снижение индивидуальной чувствительности к препарату, обусловленное генетическими или функциональными особенностями конкретного больного.
4.10. Парамедикаментозное действие лекарственных средств
Парамедикаментозное действие ЛС обусловлено не их фармакологическими свойствами, а эмоциональной, психогенной реакцией пациента на тот или иной препарат.
у Например, пациент длительно принимал антагонист ионов кальция нифедипин, выпускаемый фирмой AWD (Германия) под названием «коринфар». В аптеке, где он обычно покупал этот препарат, препарата, выпускаемого фирмой AWD, не оказалось, и
пациенту предложили нифедипин под названием «адалат», выпускаемый фирмой Bayer (Германия). Однако прием адалата вызвал у пациента сильное головокружение, слабость и т.д. В этом случае можно говорить не о собственном побочном действии ни-федипина, а о парамедикаментозной, психогенной реакции, которая возникла у пациента подсознательно в связи с нежеланием поменять коринфар на аналогичный препарат.
ГЛАВА 5 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
В условиях практического здравоохранения медикам очень часто приходится сталкиваться с ситуацией , когда одновременно одному и тому же больному приходится назначать одновременно несколько ЛС. Это во многом обусловлено двумя принципиальными причинами.
L В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что эффективная терапия многих заболеваний может быть осуществлена только при комбинированном применении ЛС. (Например, гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка, ревматоидный артрит и многие, многие другие.)
2. Ввиду увеличения продолжительности жизни населения все время увеличивается количество пациентов, страдающих сочетан-ной патологией, включающей в себя два , три и более заболеваний, что, соответственно, требует назначения одновременно и/или последовательно нескольких ЛС.
Одновременное назначение нескольких ЛС одному пациенту называется полипрагмазией. Естественно, что полипрагмазия может быть рациональной, т.е. полезной для больного, и наоборот, наносить ему вред.
Как правило, в практических условиях назначение нескольких ЛС одновременно для лечения одного конкретного заболевания преследует 3 основные цели:
повышение эффективности терапии;
уменьшение токсичности ЛС за счет уменьшения доз комбинируемых препаратов;
предупреждение и коррекция побочных эффектов ЛС.
При этом комбинируемые ЛС могут воздействовать как на одни и те же звенья патологического процесса, так и на разные звенья патогенеза.
Например, комбинация двух антиаритмиков этмозина и ди-зопирамида, относящихся к IА классу антиаритмических средств, т.е. препаратов, обладающих близкими механизмами действия и реализующих свои фармакологические эффекты на уровне одного и того же звена патогенеза нарушений сердечного ритма, обес-
печивает высокий уровень антиаритмического эффекта (66-92 % больных). Причем этот высокий эффект достигается у большинства пациентов при использовании препаратов в уменьшенных на 50 % дозах. Необходимо отметить, что при монотерапии (терапии одним препаратом), например, наджелудочковой экстра-систолии, дизопирамид в обычной дозе был активен у 11 % больных, а этмозин - у 13 %, а при монотерапии половинной дозой положительного эффекта не удалось добиться ни у одного из пациентов.
Помимо воздействия на одно звено патологического процесса комбинацию ЛС очень часто используют для коррекции разных звеньев одного и того же патологического процесса. Например, при лечении гипертонической болезни возможно применение комбинации блокаторов кальциевых каналов и мочегонных средств. Блокаторы кальциевых каналов обладают мощными ва-зодилатирующими (сосудорасширяющими) свойствами, в основном в отношении периферических артериол, понижают их тонус и, тем самым, способствуют снижению АД . Большинство мочегонных средств понижают АД путем увеличения экскреции (выведения) ионов Na + с мочой, снижения ОЦК и внеклеточной жидкости и уменьшения сердечного выброса, т.е. две разные группы ЛС, воздействуя на различные звенья патогенеза гипертонической болезни, усиливают эффективность антигипер-тензивной терапии.
Примером комбинирования ЛС для предупреждения побочных эффектов может служить назначение нистатина для предупреждения развития кандидоза (грибковых поражений слизистых) при длительном лечении антибиотиками группы пенициллина, тетрациклина, неомицина и т.д., или же назначение препаратов, содержащих ионы К + , для предупреждения развития гипокалиемии на фоне лечения сердечными гликозидами пациентов с сердечной недостаточностью.
Знание теоретических и практических аспектов взаимодействия ЛС между собой необходимо каждому практическому медицинскому работнику, так как они, с одной стороны, позволяют за счет рациональной комбинации Л С усиливать эффект проводимой терапии, а с другой стороны , избежать осложнений, возникающих при использовании нерациональных комбинаций ЛС, в результате которых усиливается их побочное действие вплоть до летальных исходов.
Итак, под взаимодействием ЛС понимают изменение фармакологического эффекта одного или нескольких ЛС при одновременном или последовательном их применении. Результатом такого взаимодействия может быть усиление фармакологических эффектов, т.е. комбинируемые препараты являются синергистами, или уменьшение фармакологического эффекта, т.е. взаимодействующие препараты являются антагонистами.
Взаимодействие лекарственных средств- изменение фармакологического эффекта одного или нескольких ЛС при одновременном или последовательном их применении (усиление эффекта - синергисты , уменьшение эффекта - антагонисты).
Аспекты фармакотерапии
1. подбор препаратов для совместного применения (для усиления терапевтического эффекта и снижения побочного действия целесообразно назначать ЛС с разным механизмом действия);
2. достижение избирательности действия:
Модификация структуры - синтез ЛС аналогичных природным биологически активным веществам (гормоны, ферменты);
Избирательная доставка ЛС - совершенствование технологии изготовления лекарственных форм с целенаправленной доставкой ЛС в поражённый орган.
Количественные аспекты фармакотерапии:
1. дозы ЛС;
2. широта терапевтического действия - диапазон между минимальной токсической и минимальной терапевтической дозой;
3. эффективность действия ЛС - способность ЛС оказывать максимально возможное действие.
Синергизм - вид взаимодействия ЛС, характеризующийся усилением фармакологического эффекта или побочного действия одного или нескольких ЛС.
Виды синергизма:
1. сенситизирующее действие ЛС (формула взаимодействия - 0 + 1 = 1,5) - усиление фармакологического эффекта лишь одного из комбинации препаратов (поляризующая смесь - глюкоза и инсулин усиливают действие калия, аскорбиновая кислота усиливает действие железа);
2. аддитивное действие ЛС (формула взаимодействия - 1 + 1 = 1,75) - вид взаимодействия, при котором фармакологический эффект комбинации ЛС больше, чем эффект каждого отдельного препарата, входящего в комбинацию, но меньше математической суммы их эффекта (сальбутамол + теофиллин);
3. суммация эффекта (формула взаимодействия - 1 + 1 = 2) - вид взаимодействия, при котором фармакологический эффект комбинации ЛС равен математической сумме эффектов каждого из совместно назначенных препаратов (этакриновая кислота + фуросемид);
4. потенцирование эффекта (формула взаимодействия - 1 + 1 = 3) - вид взаимодействия, при котором фармакологический эффект комбинации ЛС больше математической суммы эффектов каждого отдельного препарата (преднизолон + норадреналин, преднизолон + эуфиллин).
Антагонизм ЛС (формула взаимодействия - 1 + 1 = 0,5) - ослабление или блокирование фармакологического действия одного или нескольких препаратов, входящих в комбинацию ЛС (нитраты + β 1 -адреноблокаторы - снижение рефлекторной тахикардии, вызываемой нитратами; вяжущие и слабительные вещества; гипотензивные и гипертензивные средства).
Синергизм и антагонизм оказывают как положительное, так и вредное действие на организм пациента (аминогликозиды + петлевые диуретики - взаимное усиление ототоксического побочного действия; тетрациклины + аминогликозиды - нивелирование противомикробной активности).
Фармацевтическое или физико-химическое взаимодействие - это взаимодействие, характеризующееся физико-химическими процессами, происходящими при совместном применении ЛС до введения их в организм больного (в шприце, в капельнице, на месте инъекции, в просвете ЖКТ). Не совместимы комбинации: натрия гидрокарбонат + валериана + папаверин; ландыш + пустырник + экстракт боярышника; эуфиллин + димедрол; эуфиллин + строфантин; холестирамин + непрямые антикоагулянты или сердечные гликозиды или ацетилсалициловая кислота. Физико-химическое взаимодействие может протекать без внешних признаков, но возможно образование осадка в растворах, изменение их цвета, выделение газа.
Фармакодинамическое взаимодействие - это взаимодействие ЛС на уровне рецепторов.
Виды взаимодействия на уровне рецепторов:
1. конкуренция ЛС за связывание с рецептором (атропин - пилокарпин);
2. изменение кинетики связывания ЛС на уровне рецептора - изменение одним препаратом транспорта или распределения другого препарата (симпатолитик октадин - трициклические антидепрессанты);
3. взаимодействие ЛС на уровне медиаторов (три типа воздействия):
Блокада одним ЛС последующих этапов действия другого препарата на уровне одного биологического процесса (метилдофа - пентамин);
Нарушение одним ЛС возможного взаимодействия медиатора с рецептором (прозерин - атропин);
Нарушение одним ЛС путей метаболизма, распределения, связывания или транспорта медиатора, участвующего в реализации эффекта другого ЛС (эфедрин - антидепрессант ниаламид);
4. изменение чувствительности рецептора под влиянием комбинации ЛС (фторотан - адреналин, сердечные гликозиды - β-адреноблокаторы).
Физиологическое взаимодействие - взаимодействие ЛС на уровне физиологических систем организма путём комплексного терапевтического воздействия на разные звенья патогенеза одного и того же патологического процесса (при гипертонической болезни - мочегонные препараты + антагонисты кальция + ингибиторы АПФ; комбинированные противозачаточные средства).
Фармакокинетическое взаимодействие - изменение одним ЛС концентрации в плазме крови другого ЛС за счёт изменения скорости его всасывания, распределения, связывания с белками плазмы крови, метаболизма и/или выведения.
Особенности взаимодействия ЛС на месте всасывания. Взаимодействие ЛС в основном происходит при энтеральном пути введения, но возможно и при парентеральном способе.
Факторы, влияющие на взаимодействие ЛС в ЖКТ:
1. изменение pH желудочного сока (антациды - уменьшение всасывания непрямых антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов, сульфаниламидов, барбитуратов);
2. наличие катионов в ЖКТ (присутствие в кишечнике катионов Ca ++ , Fe ++ , Al +++ , Mg ++ замедляет всасывание многих ЛС; сульфат железа - тетрациклины, запивание парацетамола молоком);
3. прямое взаимодействие ЛС в просвете ЖКТ (холестирамин - непрямые антикоагулянты);
4. нарушение моторики ЖКТ (наркотики, холинолитики, антидепрессанты замедляют эвакуацию желудочного содержимого и моторику кишечника и изменяют скорость всасывания многих ЛС; замедление моторики кишечника увеличивает концентрацию в крови сердечных гликозидов, глюкокортикостероидов; слабительные средства снижают эффект многих ЛС);
5. особенности кровоснабжения ЖКТ (при сердечной недостаточности - снижение всасывания ЛС);
6. взаимодействие ЛС с пищей (каптоприл, ацетилсалициловая кислота совместно с пищей - снижение эффекта; пропранолол, лобеталол - усиление эффекта; острые приправы, раздражающие слизистую оболочку ЖКТ ЛС - снижение эффекта).
При парентеральном способе введения усиление эффекта новокаина в комбинации с адреналином.
Особенности взаимодействия ЛС на уровне распределения.
Факторы, влияющие на взаимодействие ЛС:
1. скорость кровотока (при сердечной недостаточности сердечные гликозиды усиливают эффект мочегонных; снижение эффекта мочегонных препаратов при гипотонии);
2. состояние микроциркуляторного русла;
9. лекарственная устойчивость;
10. парамедикаментозное побочное действие ЛС.
4. По тяжести течения:
1. фатальные, т.е. способные привести к смертельному исходу (например, анафилактический шок);
2. тяжёлые, требующие немедленной отмены ЛС и проведения коррекционных мероприятий;
3. средней тяжести, не требующие коррекционных мероприятий (необходима лишь отмена ЛС, например, при крапивнице);
4. лёгкие, не требующие отмены препарата (например, седативный эффект клонидина).
Побочное действие лекарственных средств, связанное с их фармакологическими свойствами возникает при приёме ЛС в терапевтической дозе вследствие воздействия ЛС на различные рецепторы органов и тканей организма (пропранолол - спазм бронхов, нифедипин - запоры, сердечные гликозиды - повышение периферического сопротивления).
Токсические осложнения, обусловленные относительной и абсолютной передозировкой ЛС, характеризуются чрезмерным повышением концентрации ЛС в плазме крови и/или органах и тканях вследствие приёма чрезмерного количества ЛС или нарушения его фармакокинетики (снижение связи с белком, замедление биотрансформации, снижение экскреции и т.д.).
Виды токсического действия ЛС:
1. местное действие (абсцесс, флебит);
2. общее (генерализованное, системное) действие - проявляется при передозировке ЛС, при кумулировании отдельных ЛС в терапевтической дозе, при нарушении функционального состояния органа экскреции;
3. органоспецифическое действие:
Нейротоксическое (ломефлоксацин, циклосерин);
Гепатотоксическое (линкозамиды);
Нефротоксическое (аминогликозиды, кризанол, бийохинол, бисмоверол);
Ототоксическое (аминогликозиды);
Гематотоксическое (цитостатики);
Офтальмотоксическое (амиодарон);
Мутагенное действие (иммуносупрессоры);
Онкогенное действие.
Побочное действие ЛС, вызываемое повышенной тканевой чувствительностью проявляется идиосинкразией и аллергическими реакциями.
Идиосинкразия - это врождённая гиперчувствительность к ЛС, обусловленная, как правило, наследственными энзимопатиями и развивается на первый приём ЛС.
Аллергические реакции - иммунопатологические реакции, развивающиеся на повторный приём ЛС у сенсибилизированных людей.
Типы аллергических реакций:
1. реакции гиперчувствительности немедленного типа (реагиновый тип с участием IgE, взаимодействующих с рецепторами тучных клеток, выделяющих биологически активные вещества: гистамин, брадикинин, простагландин, серотонин): анафилактический шок, отёк Квинке, острая крапивница и др. - вакцины, сыворотки, местные анестетики, пенициллин;
2. цитотоксические реакции (образование антител к комплексам «ЛС + белок» на мембранах форменных элементов крови): тромбоцитопении, гемолитическая анемия - пенициллины, цефалоспорины, хинидин, салицилаты;
3. иммунокомплексные реакции (образование иммунных комплексов с участием IgM и IgG в эндотелиальных клетках сосудов): васкулиты, альвеолиты, нефриты, сывороточная болезнь;
4. реакции гиперчувствительности замедленного типа (образование сенсибилизированных Т-лимфоцитов с наличием антиген-специфических рецепторов и выделение биологически активных веществ (лимфокининов) при взаимодействии ЛС с ними): аллергические пробы Манту и Пирке и др.
Классификация аллергических реакций:
1. По интенсивности клинических проявлений:
1. фатальные (смертельные): анафилактический шок;
2. тяжёлые: синдром Морганьи - Адамса - Стокса - хинидин;
3. средней тяжести: приступ бронхиальной астмы - аспирин;
4. лёгкие.
2. По времени возникновения:
1. острые (секунды - часы): анафилактический шок, отёк Квинке;
2. подострые (часы - 2 суток): тромбоцитопении;
3. замедленные или отсроченные (сутки): сывороточная болезнь.
Побочное действие лекарственных средств, вызванное изменением функционального состояния организма, возникает у пациентов, страдающих заболеванием каких-либо органов, при назначении ЛС в терапевтических дозах (сердечные гликозиды - аритмии при инфаркте миокарда; холинолитики, морфин - острая задержка мочи при аденоме предстательной железы; при заболеваниях печени и почек - различные побочные действия).
Синдром отмены лекарственных средств возникает при внезапном прекращении приёма длительно употребляющих определённых ЛС (клофелин - гипертонический криз, пропранолол, неодикумарин, нитраты - ухудшение состояния больного).
Синдром «обкрадывания» характеризуется параллельным ухудшением функционального состояния других органов или систем организма наряду с улучшением состояния основного органа (курантил - приступ стенокардии при атеросклерозе коронарных артерий).
Синдром «рикошета» характеризуется изменением фармакологического эффекта на противоположный (мочевина - отёк тканей).
Лекарственная зависимость характеризуется патологической потребностью в приёме ЛС.
Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.
Психическая зависимость - состояние, характеризующееся немотивированной потребностью в приёме какого-либо ЛС с целью предотвращения психического дискомфорта вследствие прекращения приёма ЛС, но не сопровождающегося развитием абстиненции.
Физическая зависимость - состояние, характеризующееся развитием синдрома абстиненции вследствие прекращения приёма ЛС (психотропные препараты) или после введения его антагониста. Абстиненция (абстинентный синдром) характеризуется симптомами: беспокойство, депрессия, потеря аппетита, спастические боли в животе, головная боль, потливость, слезотечение, чихание, лихорадка, «гусиная» кожа.
Лекарственная устойчивость - состояние, характеризующееся отсутствием фармакологического эффекта, даже при назначении токсической дозы ЛС.
Парамедикаментозное действие ЛС обусловлено не их фармакологическими свойствами, а эмоциональной, психогенной реакцией пациента на тот или иной препарат (замена коринфара на адалат - головокружение, слабость).
Фармакодинамические нежелательные эффекты возникают в результате неселективности действия лекарственных веществ. Например, изадрин возбуждает не только 2 -
адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов, вызывая бронходилатацию, но и 1 -
адренорецепторы сердца, приводя к аритмиям.
Фармакокинетические нежелательные эффекты связаны со способностью некоторых лекарств (фенобарбитала и др.) ускорять метаболизм эндогенных веществ (гормонов, витаминов), что приводит к гиповитаминозам и т.п.
2. Аллергические реакции.
Аллергические реакции дозонезависимы. Могут проявляться в виде 4-х типов:
1) немедленная аллергия – крапивница, сосудистый отек, бронхоспазм, анафилактический шок. Часто возникают при приеме пенициллинов, новокаина, сульфаниламидов.
2) цитотоксический тип – гемолитическая анемия, агранулоцитоз. Могут вызвать хинидин, метамизол.
3) иммунокомплексный тип – сывороточная болезнь. Вызывают пенициллины, йодиды, тиазиды.
4) замедленная аллергическая реакция – контактный дерматит
3. Псевдоаллергические реакции
– характеризуются прямым влиянием лекарственного средства на тучную клетку без синтеза антител. В отличие от аллергических реакций эти - дозозависимы; у больных, как правило, нет отягощенного аллергического анамнеза; кожные пробы и пробы in vitro отрицательны.
Псевдоаллергические реакции могут быть вызваны: ампициллином у детей с инфекционным мононуклеозом и цитомегалией; йодсодержащими рентгеноконтрастными веществами; местными анестетиками; миорелаксантами; ванкомицином; ацетилсалициловой кислотой и другими лекарствами.
4. Генетически детерминированные реакции
– это истинная идиосинкразия (гиперчувствительность). Связаны либо с наследственным дефектом ферментных систем, либо с наследственными болезнями обмена веществ.
Недостаточность глюкозофосфатдегидрогеназы сопровождается снижением активности ряда восстанавливающих ферментов (глутатионредуктазы, метгемоглобинредуктазы). При попадании лекарств- окислителей (сульфаниламидов, парацетамола, викасола, левомицетина) в организм возникает гемолиз эритроцитов и образуется метгемоглобин.
5. Развитие психической и
физической зависимости (наркомании)
вызывают опий и его алкалоиды (морфин, кодеин, героин), промедол и другие синтетические наркотические анальгетики, кокаин, амфетамин (фенамин), этанол, некоторые
6. Синдром «обкрадывания»
– возникает при использовании сильных вазодилататоров (нитратов, блокаторов кальциевых каналов и др.). При этом улучшается кровоток в неишемизированных участках и, наоборот, происходит отток крови от участка органа, где сосуды склерозированы. В результате могут произойти нарушения коронарного кровообращения
7. Повышенная
чувствительность или непереносимость лекарств
наблюдается при идиосинкразии, аллергии к лекарственным
веществам.
Идиосинкразия -
генетически обусловленная атипичная реакция на лекарство, связанная с ферментопатиями. Например, при уменьшении содержания в тканях каталазы перекись водорода при нанесении на слизистые вызывает образование волдырей, язв, некрозов.
Побочные реакции в пределах терапевтических доз
могут быть:
1. местными (зубная боль при девитализации пульпы мышьяком),
2. рефлекторными ,
3. резорбтивными .
Синдромы побочного действия лекарств:
1. Антихолинергический синдром .
2. Нейропсихические и мышечные эффекты .
3. Со стороны сердечно-сосудистой системы
4. Поражения желудочно-кишечного тракта и печени.
5. Гематологические осложнения
6. Поражения системы дыхания.
II. Нежелательные эффекты, возникающие при токсической концентрации препарата в плазме крови
В результате токсического действия лекарств развивается острое или хроническое отравление. Передозировка лекарственных средств может быть абсолютной или относительной.
Относительная передозировка возникает при кумуляции лекарства в организме.
Симптоматика острого отравления
лекарствами повторяет их фармакологические свойства, но в усиленном варианте.
Феномен межкоронарного обкрадывания характеризуется следующими признаками В период ФН большая часть крови идет «туда, где легче», т е вне зон сужений коронарных артерий, и кровоток в пораженных (стенозом или спазмом) артериях снижается. Развивается феномен межкоронарного «обкрадывания». У больных Ст при ФН происходит (в результате вазодилатации) усиление кровотока в непораженных коронарных артериях, что сопровождается снижением его в пораженной зоне и развитием ишемии миокарда дистальнее участков стеноза. Дипиридамол в больших дозах может усиливать проявления этого феномена (ИБС дипиридамолом не лечат, но используют его для улучшения МЦК).
Менее значимые причины развития приступа стенокардии гипотония, ХСН, укорочение диастолы при тахиаритмии, гемодинамически неэффективная брадикардия
Причины, повышающие потребление кислорода миокардом : активация САС (повышенный выброс норадреналина из окончаний адренергических нервов) в ответ на психоэмоциональный или физический стресс (например, умственный стресс или гнев могут заметно повысить адренергический тонус и АД, снизить вагальную активность), избыточные метаболические потребности, вызванные тахикардией любого генеза, тиреотоксикозом или инфекцией с высокой лихорадкой, холодный воздух - за счет повышения периферического сопротивления сосудов увеличивается нагрузка на миокард, необходимая для поддержания адекватной перфузии, нарушения рецепторного и регуляторного аппарата сердца.
Причины, интенсифицирующие работу миокарда : нарушение регуляторного аппарата сердца, аритмии, АГ, высокое конечно-диастолическое давление (КДД) в ЛЖ, выраженная ГЛЖ (аортальный стеноз), дилатация ЛЖ, повышение напряжения его стенки
Причины, снижающие поступление кислорода : анемия (сердце усиливает сокращения, чтобы компенсировать снижения ОЦК, обычно изменения интервала ST-T возникают при уменьшении концентрации гемоглобина (Нb) до 70 г/л и ниже), аортальный стеноз или недостаточность, нарушение функции Нb, гипоксемия (пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких - ХОБЛ, синдром ночного апноэ), легочная гипертензия (ЛГ) и интерстициальный легочный фиброз
В результате комбинации всех этих факторов формируется ишемия миокарда, которая клинически проявляется стабильной стенокардии или нестабильной стенокардии.
НСт входит в понятие острый коронарный синдром (ОКС) Это не диагноз, а первичная оценка ситуации при встрече с больным, когда имеется группа симптомов, позволяющих подозревать ИМ или НСт или ВСС
Патофизиология острого коронарного синдрома охватывает сложный процесс - разрыв бляшки, активация и агрегация тромбоцитов в зоне повреждения, приводящие к развитию тромбоза, дисфункции эндотелия и спазму коронарной артерии.
Разрыв атеросклеротической бляшки , богатой липидами, - общий начальный признак нестабильной стенокардии, ИМ с повышением интервала ST и без такового Разрыв бляшки приводит к откладыванию в этом месте тромбоцитов, а затем инициируется каскад свертывания и формирование тромба. К факторам, обусловливающим нестабильность бляшки, относят активацию лимфоцитов и макрофагов, усиление воспаления. Определенную роль играет инфицирование хламидией (пневмонии). Разрыв бляшки обусловливает появление клинических симптомов, но не всегда ведет к развитию ИМ
Образование тромба первоначально связано с контактом циркулирующих тромбоцитов с содержимым бляшки, что приводит к адгезии и агрегации тромбоцитов и в итоге-к образованию тромба. Активация тромбоцитов стимулирует изменение конформации гликопротеинового рецептора IIb/IIIa на их поверхности, что способствует дальнейшей активации и агрегации тромбоцитов. Эффектом этого будет значительный рост образования тромбина, вызывающего дальнейшее увеличение и стабилизацию тромба.
Токсическое действие ЛС можно подразделить как на общее и местное, так и на органоспецифичное (нейро-, нефро-, гепато ототоксичность и т.д.).
Местное токсическое действие ЛС может проявиться, напри мер, в виде образования абсцесса на месте в/м введения 40 %-х раствора глюкозы или в виде флебита (воспаления стенки вены на месте в/в введения цитостатического препарата эмхибина.
Общее (генерализованное, системное) побочное действие ЛC характеризуется системным проявлением повреждающего действия препарата. Например, ортостатическая гипотензия после введения ганглиоблокатора пентамина или резкая гипотония после введения антиаритмика I класса новокаинамида.
Общее токсическое действие могут проявлять и JIC, назначаемые в терапевтических дозах, но способные кумулироваться (накапливаться) в организме, например, сердечные гликозиды (дигоксин, целанид и др.).
Общее токсическое действие ЛC может быть обусловлено и нарушением функционального состояния органа, посредством которого оно выводится из организма. В этих случаях препарат, назначенный в терапевтической дозе, будет постепенно накапливаться в организме, в результате чего его концентрация превысит терапевтическую.
Ряд ЛC оказывает органоспецифичное, т.е. реализующееся в каком либо конкретном органе, токсическое действие:
Нейротоксическое (противомикробный препарат- ломефлоксацин-бессонница, головокружение);
Гепатотоксическое (а/б линкомицин – желтуха);
Нефротоксическое (а/б гентамицин);
Ототоксическое, гематотоксическое, повреждение органов зрения, мутагенное.
Онкогенность- это способность ЛС вызывать злокачественные новообразования.
Побочное действие лекарственных средств, вызываемое повышенной тканевой чувствительностью
Идиосинкразия - это врожденная гиперчувствительность к JIC, обусловленная, как правило, наследственными (генетическими) энзимопатиями.
Аллергические реакции. Если идиосинкразия развивается на первый прием ЛC, то аллергическая реакция на препарат всегда реализуется только после его повторного приема, т.е. в тех случаях, когда организм пациента был предварительно к нему сенсибилизирован. Другими словами, под аллергической реакцией на ЛC понимают такой вид взаимодействия ЛC или его метаболита с организмом человека, в результате которого при повторном приеме препарата развивается патологический процесс.
Выделяют 4 принципиальные типа аллергических реакций с участием ЛC.
Первый тип аллергической реакции организма на ЛС - реагиновый (или аллергические реакции немедленного типа - анафилаксия). Этот тип аллергической реакции развивается в тех случаях, когда ЛC, впервые попавшие в организм, сенсибилизируют ткани и фиксируются на тучных клетках.
Второй тип аллергической реакции организма на ЛC - цитотоксическая реакция - развивается в том случае, когда ЛC, впервые попав в организм, образует с белками, расположенными на мембране форменных элементов крови, антигенные комплексы. Образовавшиеся комплексы воспринимаются организмом как чужеродные белки и к ним вырабатываются специфические антитела.
Цитотоксическую аллергическую реакцию могут вызывать антибиотики группы пенициллина и цефалоспоринов, антиаритмик I класса хинидин, гипотензивное средство центрального действия метилдофа, нестероидные противовоспалительные средства из группы салицилатов и т.д.
Третий тип аллергической реакции организма на ЛC - образование иммунных токсических комплексов - развивается в тех случаях, когда ЛC, впервые попав в организм, вызывает образование токсических иммунных комплексов с участием иммуноглобулинов М и G (IgM, IgG), наибольшая часть которых образуется в эндотелиальных клетках сосудов. При повторном поступлении JIC в организм происходит повреждение сосудистой стенки вследствие высвобождения биологически активных веществ (брадикинин, гистамин и т.д.).
Четвертый тип аллергической реакции организма на ЛC - аллергическая реакция замедленного типа - развивается через 24-48 ч от момента повторного приема ЛC
По интенсивности клинических проявлений аллергические реакции организма на JIC подразделяются: на фатальные, тяжелые, средней тяжести и легкие формы.
К фатальным (смертельным) аллергическим реакциям, например, относится аллергический шок.
Примером тяжелых аллергических реакций является, например, развитие синдрома Морганьи-Адамса-Стокса - обратимая внезапная потеря сознания, сопровождающаяся судорогами, бледностью, сменяющейся цианозом, нарушением дыхания, резкой гипотонией. Этот синдром может развиться как результат аллергической реакции на антиаритмик I класса хинидин.
Реакция средней тяжести - это, например, приступ бронхиальной астмы в ответ на повторный прием нестероидного противовоспалительного препарата ацетилсалициловой кислоты, так называемая «аспириновая» астма.
Естественно, что тяжелые и средние проявления аллергической реакции на JIC требуют немедленной отмены препарата и проведения специальной десенсибилизирующей терапии.
Легкие формы аллергической реакции, как правило, не требуют специальной десенсибилизирующей терапии и быстро проходят при отмене вызвавшего аллергию препарата.
Кроме того, аллергические реакции на ЛC по времени их возникновения подразделяются: на острые - возникают мгновенно или в течение нескольких часов от момента повторного приема Л С (например, анафилактический шок); подострые - возникают в течение нескольких часов или первых 2 сут от момента повторного приема ЛC (например, тромбоцитопения); замедленного или отсроченного типа (например, сывороточная болезнь).
Следует также помнить, что возможно и развитие перекрестной аллергии на ЛC, т.е. в тех случаях, когда у пациента существует аллергия на какое-нибудь ЛC, например, сульфаниламидный препарат сульфапиридазин, то на первый прием сульфаниламидного препарата сульфадиметоксина, близкого к нему по химической структуре, возможно развитие аллергической реакции
Побочное действие лекарственных средств, вызванное изменением функционального состояния организма
Этот вид побочного действия ЛС может возникать у пациентов, страдающих заболеванием каких-либо органов, при назначении ЛС в среднетерапевтических дозах.
При назначении сердечных гликозидов в среднетерапевтических дозах пациентам с острым инфарктом миокарда возможно развитие грубых нарушений сердечного ритма вследствие вызываемого этими препаратами положительного инотропного действия, т.е. усиления сократительной функции миокарда, что влечет за собой усиление потребности сердца в кислороде, ухудшение состояния очага ишемии и т.д. Вместе с тем, тот же пациент до развития инфаркта мог принимать сердечные гликозиды в среднетерапевтических дозах без развития каких-либо побочных эффектов.
Синдром отмены лекарственных средств
У пациентов, как правило, длительно принимающих определенные ЛC (антигипертензивные препараты центрального действия, например, клофелин. Внезапное прекращение их приема может повлечь за собой резкое ухудшение их состояния. Например, при внезапном прекращении приема антигипертензивного препарата клофелина возможно развитие гипертонического криза (подробно о способах профилактики и побочном действии JIC.
Синдром «обкрадывания»
В широком смысле слова под синдромом «обкрадывания» понимают такой вид побочного действия, когда ЛC, улучшающее функциональное состояние органа, вызывает параллельное ухудшение функционального состояния других органов или систем организма. Наиболее часто синдром «обкрадывания» наблюдается на уровне циркуляторного кровеносного русла в тех случаях, когда расширение под влиянием вазодилататоров одних сосудистых областей и, следовательно, улучшение кровотока в них, приводит к ухудшению кровотока в других прилегающих к ним сосудистых областях. Конкретно этот вид побочного действия ЛC можно рассмотреть на примере синдрома коронарного «обкрадывания».
Синдром коронарного «обкрадывания»
развивается в тех случаях, когда две ветви коронарной артерии, отходящие от одного магистрального сосуда, например, от левой коронарной артерии, имеют разную степень стеноза (сужения). При этом одна из ветвей поражена атеросклерозом незначительно и сохраняет способность расширяться или сужаться в ответ на изменение потребности миокарда в кислороде. Другая же ветвь существенно поражена атеро- склеротическим процессом и поэтому постоянно максимально расширена, даже при низкой потребности миокарда в кислороде. Назначение в этой ситуации пациенту какого-либо артериального вазодилататора, например, дипиридамола, может вызвать ухудшение питания той области миокарда, которая кровоснабжается пораженной атеросклерозом коронарной артерией, т.е. спровоцировать приступ стенокардии.
Синдром «рикошета»
Синдром «рикошета» - это такой вид побочного действия ЛС, когда в силу каких-либо причин эффект препарата изменяется на противоположный. Например, осмотическое мочегонное ЛС мочевина вследствие повышения осмотического давления вызывает переход жидкости из отечных тканей в кровеносное русло, резко увеличивает объем циркуляции крови (ОЦК), что влечет за собой увеличение кровотока в клубочках почек и, как следствие, большую фильтрацию мочи. Однако мочевина может накапливаться в тканях организма, повышать в них осмотическое давление и, в конце концов, вызывать обратный переход жидкости из циркуля- торного русла в ткани, т.е. не уменьшать, а усиливать их отек.
Лекарственная зависимость
Под лекарственной зависимостью понимают вид побочного действия ЛС, который характеризуется патологической потребностью в приеме ЛC, как правило, психотропных, с тем, чтобы избежать синдрома абстиненции или нарушений психики, возникающих при резком прекращении приема данных JIC. Выделяют психическую и физическую лекарственную зависимость.
Под психической зависимостью понимают состояние пациента, характеризующееся немотивированной потребностью в приеме какого-либо ЛС, чаще психотропного, с целью предотвращения психического дискомфорта вследствие прекращения приема препарата, но не сопровождающегося развитием абстиненции.
Физическая зависимость - это состояние пациента, характеризующееся развитием синдрома абстиненции вследствие прекращения приема ЛС или после введения его антагониста. Под абстиненцией или абстинентным синдромом понимают состояние пациента, возникающее после прекращения приема какого-либо психотропного ЛС и характеризующееся беспокойством, депрессией, потерей аппетита, спастическими болями в животе, головной болью, дрожанием, потливостью, слезотечением, чиханием, «гусиной» кожей, повышением температуры тела и т.д
Лекарственная устойчивость
Лекарственной устойчивостью называют состояние, при котором отсутствует эффект от приема ЛС, не преодолеваемый увеличением дозы и сохраняющийся даже при назначении такой дозы ЛС, которая всегда вызывает побочное действие. Механизм этого феномена не всегда ясен, не исключено, что в его основе лежит не устойчивость организма пациента к какому-либо ЛС, а снижение индивидуальной чувствительности к препарату, обусловленное генетическими или функциональными особенностями конкретного больного.
Парамедикаментозное действие лекарственных средств
Парамедикаментозное действие ЛС обусловлено не их фармакологическими свойствами, а эмоциональной, психогенной реакцией пациента на тот или иной препарат.
Например, пациент длительно принимал антагонист ионов кальция нифедипин, выпускаемый фирмой AWD (Германия) под названием «коринфар». В аптеке, где он обычно покупал этот препарат, препарата, выпускаемого фирмой AWD, не оказалось, и пациенту предложили нифедипин под названием «адалат», выпускаемый фирмой Bayer (Германия). Однако прием адалата вызвал у пациента сильное головокружение, слабость и т.д. В этом случае можно говорить не о собственном побочном действии ни федипина, а о парамедикаментозной, психогенной реакции, которая возникла у пациента подсознательно в связи с нежеланием поменять коринфар на аналогичный препарат.
4.Взаимодействие лекарственных средств
В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что эффективная терапия многих заболеваний может быть осуществлена только при комбинированном применении Л С.Одновременное назначение нескольких ЛС одному пациенту называется полипрагмазией. Естественно, что полипрагмазия может быть рациональной, т. е. полезной для больного, и наоборот, наносить ему вред.
Знание теоретических и практических аспектов взаимодействия ЛC между собой необходимо каждому практическому медицинскому работнику, так как они, с одной стороны, позволяют за счет рациональной комбинации ЛC усиливать эффект проводимой терапии, а с другой стороны, избежать осложнений, возникающих при использовании нерациональных комбинаций ЛC, в результате которых усиливается их побочное действие вплоть до летальных исходов.
Итак, под взаимодействием ЛC понимают изменение фармакологического эффекта одного или нескольких ЛC при одновременном или последовательном их применении. Результатом такого взаимодействия может быть усиление фармакологических эффектов, т.е. комбинируемые препараты являются синергистами, или уменьшение фармакологического эффекта, т.е. взаимодействующие препараты являются антагонистами.
Синергизм - это вид взаимодействия ЛC, при котором усиливается фармакологический эффект или побочное действие одного или нескольких ЛC.
Выделяют 4 вида синергизма ЛC:
сенситизация или сенситизирующее действие ЛC;
аддитивное действие ЛC;
суммация эффекта;
потенцирование эффекта.
При сенситизации в результате применения нескольких ЛC, обладающих различными, зачастую неоднотипными механизмами действия, усиливается фармакологическое действие лишь одного из входящих в комбинацию препаратов.
примером сенситизирующего действия ЛC может быть увеличение концентрации ионов железа в плазме крови при совместном назначении аскорбиновой кислоты (витамин С) с препаратами, содержащими железо.
Такой вид взаимодействия JIC выражается формулой 0 + 1 = 1,5.