Действие иммунотерапии. Иммунотерапия в онкологии: в чем польза? GcMAF иммунотерапия рака

Многие перспективные методы лечения рака сошли с дистанции на этапе клинических испытаний. Но имеет все шансы избежать такой судьбы: ее значимость для медицины уже сравнивают с открытием антибиотиков и химиотерапии. Рассказываем, что нужно знать о самом многообещающем направлении в онкологии.

Что такое иммунотерапия рака

Большинство раковых клеток имеют на поверхности опухолевые антигены - белки или углеводы, которые могут быть обнаружены и уничтожены бдительной иммунной системой. Иммунотерапия активирует иммунитет, превращая его в грозное оружие против многих видов рака.

Наибольший интерес ученых, врачей и инвесторов привлекают два типа иммунотерапии:

• ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, которые снимают иммунитет с тормозов, позволяя ему увидеть и уничтожить рак ;
• CAR Т-клеточная терапия, которая совершает более целенаправленную атаку на раковые клетки.

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа блокируют способность некоторых белков притуплять или ослаблять ответную реакцию иммунной системы на опухолевые антигены. В обычное время такие белки сдерживают иммунную систему от слишком агрессивного поведения, не давая ей повредить организм. Но рак может перехватить их, используя для подавления иммунных реакций (опухоль становится «невидимой» для иммунитета).

Для лечения злокачественных опухолей (включая меланому , лимфому Ходжкина, рак легких , рак почек и рак мочевого пузыря) уже одобрено 4 препарата, активизирующих иммунную систему: ипилимумаб (Ipilimumab, MDX-010, MDX-101), пембролизумаб (Кейтруда), ниволумаб (Опдиво) и атезолизумаб (Тецентрик).

Джимми Картер - бывший президент США - в прошлом году вылечил неоперабельную меланому с помощью пембролизумаба. В декабре 2015 политик объявил, что все признаки рака у него исчезли.

CAR Т-клеточная терапия использует для лечения рака Т-клетки - ключевую часть иммунной системы организма. Их извлекают из крови пациента, генетически модифицируют в лаборатории, «нацеливая» на конкретный вид рака, и вводят обратно в организм. Эта процедура, доступная только в клинических испытаниях, в настоящее время используется для лечения лейкемии и лимфомы. Администрация пищевых продуктов и медикаментов США, вероятно, одобрит Т-клеточную терапию в 2017 или 2018 году. Когда эта технология дойдет до украинских клиник - вопрос риторический.

Актуальные проблемы иммунотерапии

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа вызывают сокращение опухоли и стабилизацию опухолевого процесса в среднем у 20% пациентов. Исследователи пока не понимают, почему некоторые виды рака на лечение не реагируют. Например, иммунотерапия эффективна для пациентов с меланомой, но бесполезна для лечения .

Считается, что ключом к повышению эффективности иммунотерапии будет ее комбинация с другими методами лечения. Ученые хотят объединить ингибиторы контрольных точек с Т-клеточной терапией, лучевой и химиотерапией. Но такое сочетание может увеличить риск побочных эффектов, нанося сокрушительный удар по здоровым клеткам организма.

Препараты иммунотерапии в онкологии

Все препараты, которые в настоящее время применяются для иммунотерапии рака, можно разделить на следующие группы:

• Цитокины - вещества, передающие информацию между клетками иммунной системы.
• Гамма-интерфероны - компоненты, которые напрямую уничтожают злокачественные клетки.
• Интерлейкины - вещества, которые переносят информацию о наличии злокачественных клеток.
• Мноклональные антитела - белковые компоненты, которые могут обнаруживать и уничтожать раковые клетки.
• Т-хелперы - клетки иммунной системы, которые могут использоваться для клеточной терапии .
• Дендритные клетки - клетки, которые получают из клеток-предшественников крови. При соприкосновении с раковыми клетками дендритные клетки приобретают способность уничтожать опухолевые образования.
• Противораковые вакцины - создаются на основе материалов, полученных из опухоли, или антигенов, вызывающих развитие опухолевого процесса.

Подробнее о вакцинах

О следует сказать подробнее, поскольку последнее время со стороны научного сообщества к ним очень большой интерес.

В настоящее время создано много разновидностей противоопухолевых вакцин. По способу получения и действия такие вакцины делятся на две основные группы:

• Клеточные вакцины . В их состав входят клетки опухолей самого пациента или другого пациента с таким же видом рака.
• Антигенные вакцины . В состав таких вакцин входит антиген, который получают из опухолевых клеток.

Что касается клеточных противоопухолевых вакцин, то в их составе содержатся раковые клетки, которые лишены способности развиваться и делиться. В этой связи они не могут заразить пациента раком, но в то же время такие препараты вызывают выработку иммунных клеток.

Антигенные вакцины содержат различные компоненты раковых клеток, например, некоторые белки, ДНК или РНК. Для введения антигенны вакцин могут использоваться специальные вирусы-проводники, которые не вызывают у человека заболевания, а лишь переносят нужный материал иммунной системе человека.

Эксперимент, дающий надежду на полную победу над раком

В январе этого года группа ученых из Стэнфорда, возглавляемая доктором Рональдом Леви, огласила сенсационную новость. Противораковая вакцина, которую они испытывали на мышах, уничтожила не только опухоль, но и отдаленные метастазы. При этом мышам вводили лишь одну инъекцию внутрь опухоли.

Это новая противоопухолевая вакцина, которая состоит из двух компонентов: короткого участка ДНК (необходим для усиления экспрессии рецептора на поверхности Т-клеток) и антитела, необходимого для атаки Т-клетками раковых клеток. Поскольку данные реагенты вводятся непосредственно в опухоль, то они распознают лишь специфические для раковых клетки белковые компоненты.

Профессор онкологии Стэнфордского Университета

При нашем подходе в лечении рака используется лишь одноразовое введение противораковой вакцины с малыми концентрациями реагентов. В отношении мышей мы наблюдали удивительный результат - устранение опухолей по всему телу у животных. Примечательно, что при этом подходе нет никакой необходимости идентифицировать специфические для рака иммунные мишени. А также не требуется и тотальной активации иммунной системы пациента. Есть все предпосылки предполагать, что эта вакцина будет эффективна в отношении всех видов рака.

Пока методика лечения доктора Леви апробирована лишь на мышах. Результаты поражают - 87 из 90 мышей излечились от рака. У трех мышей обнаружили рецидив, однако его удалось вскоре устранить после повторного курса лечения. Противоопухолевая вакцина тестировалась в отношении лимфомы у мышей, но затем такие же результаты были получены при раке молочной железы, раке толстой кишки и меланоме.

В настоящее время доктор Леви набирает группу добровольцев для уже проведения клинических исследований вакцины на людях.

Главные недостатки иммунотерапии рака

«Раскачивая» иммунную систему, иммунотерапия может вызвать серьезные повреждения здоровых тканей и органов. Исследователи работают над способами уменьшить ее потенциальную токсичность, но впереди еще очень много работы.

Сегодня известно два типа рисков, связанных с иммунотерапией:

• Почти у всех пациентов после лечения наблюдаются гриппоподобные симптомы, включая , головную и мышечную боль; некоторые в конечном итоге попадают в отделение интенсивной терапии.
• Лечение может вызвать отек мозга и летальный исход.

Стандартные методы лечения рака тоже имеют опасные побочные эффекты. Например, химиотерапия и лучевая терапия для лечения лейкоза у детей может вызывать вторичные виды рака, бесплодие и повреждения сердца, но для спасения жизней врачам часто приходится идти на риск.

Еще один существенный недостаток иммунотерапии - ее высокая стоимость:

• годовой запас Кейтруды обойдется пациенту в 150 тысяч долларов в год (3 миллиона 750 тысяч гривен);
• стоимость 40 мл ипилирумаба превышает 29 тысяч долларов (725 тысяч гривен);
• более 2500 долларов придется потратить на 100 мг ниволумаба.

Пока такие заоблачные цифры не внушают пациентам оптимизма, но иммунотерапия - молодое направление в онкологии, и чем больше новых препаратов появится на мировом фармацевтическом рынке, тем ниже упадут цены.

ИММУНОТЕРАПИЯ (лат. immunis свободный, избавленный от чего-либо + греч, therapeia лечение) - вид лечения, воздействующий на иммунную систему организма, для восстановления иммунологического гомеостаза, регулирования или временного замещения функции отдельных звеньев иммунитета.

Понятие «иммунотерапия» трактуется как воздействие на иммунную систему, функция к-рой нарушена в результате различных причин: генетических (врожденные иммунодефицитные состояния), опухолей, пересадки органов и тканей, инфекционных болезней и др., а также как воздействие на возбудителя или его токсины.

И. применяется самостоятельно или в комплексе с другими видами лечения: И. и антибиотикотерапия, И. и хирургическое лечение, И. и дозированное гамма-облучение, И. и химиотерапия в онкологии и т. д.

Иммунотерапевтическое воздействие на организм больного ведется в направлениях стимуляции, подавления, коррекции или пассивного восполнения продуктов деятельности отдельных звеньев иммунокомпетентной системы при ее функциональной недостаточности (напр., введение иммуноглобулинов при определенных иммунодефицитных состояниях).

И. может обладать и отрицательным действием на различные системы и органы: иммунодепрессия способствует развитию различных инфекционных процессов, активизации уже имеющихся очагов, которые в обычных условиях не вызывают патол, реакций, а также возникновению неопластических процессов. Некоторые лекарственные препараты сами по себе обладают иммунодепрессивным действием (антибиотики в больших дозах, анестетики и др.), что нужно учитывать при их назначении с иммунодепрессантами, чтобы не получить нежелательный суммирующий эффект. И. проводится в клин, условиях под контролем иммунол, реакций и систематических гематол, исследований.

История

И. начала использоваться с конца 19 В. Научной основой И. явились фундаментальные открытия в медицине Л. Пастера (1885), которые явились основой для введения прививок против бешенства; клеточная теория иммунитета и цитстоксинов И. И. Мечникова (1883): обнаружение дифтерийного и столбнячного антитоксинов Э. Берингом (1890); изготовление Э. Ру (1894) лошадиной противодифтерийной сыворотки, а позже Г. Рамоном (1923) дифтерийного анатоксина. И. применялась с разным успехом прежде всего при инфекционных болезнях: серотерапия столбняка, острой дизентерии Шиги, брюшного тифа, менингококкового менингита и других болезней; лечение людей, укушенных ядовитыми змеями (Ф. Краус, 1914).

После открытия антибиотиков серотерапия инфекционных болезней была ограничена отдельными нозол, формами (см. Серотерапия).

Широкое применение методы И. получили с 60-х гг. 20 в. в связи с развитием различных разделов иммунологии ииммуногенетики: обоснование наличия Т- и В-лимфоцитов, ответственных за формирование и реализацию иммунных реакций (см. Иммунокомпетентные клетки); разработка тестов количественной и качественной оценки этих клеток в клинике; разработка основ противоопухолевого иммунитета (см. Иммунитет противоопухолевый); определение различных классов иммуноглобулинов (см.) и установление последовательности их появления в организме; характеристика антигенов гистосовместимости (см. Иммунитет трансплантационный) и их генетического контроля; получение и применение различных иммунодепрессантов (см. Иммунодепрессивные вещества) и др.

Классификация

Иммунотерапевтические мероприятия делятся на специфические - специфическое воздействие на системы клеточного (Т-лимфоциты) или гуморального (В-лимфоциты) иммунного ответа и преследующие цель усилить или ослабить формирование иммунитета к данному антигену или сложному антигенному комплексу (возбудитель, трансплантат); неспецифические, основанные на способности иммунной системы реагировать на многие неспецифические стимуляторы или депрессоры. Обе группы И. подразделяются на активную, пассивную и адоптивную.

Препараты для иммунотерапии

Большинство применяемых для этих целей препаратов является либо иммунодепрессантами, либо иммуностимуляторами. В иммунодепрессивной терапии применяют как биол, препараты (напр., антилимфоцитарная сыворотка - АЛС, содержащая антитела, направленные против лимфоцитов), так и хим. синтетические соединения (имуран, циклофосфан, цитозин-арабинозид и др.). Стимуляторы иммунитета также бывают биологическими (напр., вакцина БЦЖ) и химическими (напр., левомизол). Для заместительной и адоптивной терапии применяют биол, препараты - иммунокомпетентные клетки и их компоненты.

Механизм действия

Основной особенностью механизма действия препаратов, применяемых для И., является то, что они осуществляют свое действие через иммунокомпетентные клетки (или дополнительные факторы иммунитета - макрофаги, систему комплемента). Каждый препарат, применяемый для И., помимо главного направления действия (табл.), обладает и другими эффектами (напр., кортикостероиды, механизм действия которых на иммунную систему заключается в нарушении взаимодействия между лимфоцитами и макрофагами, обладают также противовоспалительным действием; иммуноглобулины, помимо своего основного заместительного эффекта, оказывают также стимулирующее действие на синтез антител и т. д.). Для характеристики всех средств, применяемых для И., главными являются два параметра: 1) направление действия - стимуляция, подавление или замещение иммунной системы; 2) точки приложения действия - Т- и В-лимфоциты.

Так, стимулирующая И. может усиливать скорость пролиферации и дифференцировки иммунокомпетентных клеток, причем этот эффект может быть как специфическим - вовлечение только клонов клеток, способных реагировать на данный антиген (туберкулин и др.), так и неспецифическим, когда в реакцию вовлекается значительная часть популяции иммунокомпетентных клеток. При этом некоторые препараты стимулируют преимущественно Т-лимфоциты (левомизол и др.), другие - B-лимфоциты (полиадинил: полиуридиновая к-та и др.). Подавляющая терапия может воздействовать как на отдельные клоны клеток (индукция толерантности, гипосенсибилизация), так и на целые популяции (иммунодепрессия). Иммунодепрессанты могут оказывать преимущественное действие на Т-лимфоциты (напр., АЛС) или на В-лимфоциты (напр., цитозин-арабинозид). Особым видом И. является пассивная И., когда реципиенту, нуждающемуся в соответствующем лечении, переносят готовые защитные факторы либо специфически сенсибилизированные к определенному антигену клетки или иммунную сыворотку, либо клетки, замещающие деятельность целой популяции (Т или В), или иммуноглобулины. Один из типов И.- адоптивная И.- с помощью продуктов клеток сенсибилизированных доноров или просто с помощью экстрактов иммунокомпетентных клеток клетки реципиента наделяются иммунными свойствами (так, напр., при введении «фактора переноса» - экстракта клеток, реагирующих на определенный антиген, - клетки реципиента, ранее не реагировавшие на этот антиген, восстанавливают свою реактивность).

Показания

И. применяют при заболеваниях, явившихся результатом врожденных (иммунодефицитные состояния) или приобретенных (напр., в результате иммунодепрессии при трансплантации органов) поражений иммунной системы, а также при различных болезнях, в процессе развития которых такие поражения возникают и обусловливают неблагоприятное течение заболевания, развитие рецидивов и осложнений.

При иммунологической недостаточности, в генезе к-рой лежит поражение иммунокомпетентных систем врожденного или приобретенного характера (см. Иммунологическая недостаточность), И. направлена на восстановление (замещение) имеющегося дефекта в определенном звене иммунной системы. Так, при преимущественном поражении T-системы (синдромы Ди Джорджа, Незелофа) показана терапия с помощью Т-лимфоцитов, обработанных различными стимуляторами, хирургическая пересадка вилочковой железы, лечение тимозином, «фактором переноса» (см. Иммунитет трансплантационный). При различного рода агаммаглобулинемиях, где поражена преимущественно B-система, показана терапия иммуноглобулинами, трансплантация костного мозга (см.). Исследования Ю. М. Лопухина и др., 1974; Р. В. Петрова, 1976; Фуденберга (H. H. Fudenberg, 1974) показали, что И. имеющимися методами и средствами дает временный эффект, особенно при различных врожденных аплазиях вилочковой железы и комбинированных иммунодефицитных поражениях.

При опухолях И. нередко носит комбинированный характер - сочетается с хирургическим лечением, гамма-облучением, химиотерапией. И. при опухолях стимулирует иммунную систему организма больного (преимущественно Т-лимфоциты). Для этого применяют опухолеспецифические антигены, аллогенные лимфоциты; лимфоциты, обработанные фитогемагтлютинином, «фактором переноса» (в т. ч. и опухолеспецифическими). Для лечения острых лейкозов, некоторых меланом проводят неспецифическую активную И. вакциной БЦЖ [В. И. Говалло, 1974; Ланциус (I. F. Lancius), 1974; Томас (J. N. Thomas), 1975]. Применяется также ретикулостимулин - продукт синтеза Corynebacterium anaerobies - в комбинации с циклофосфамидом [Прево (A.-R. Prevot), 1972]. Наиболее благоприятные результаты И. достигаются в состоянии ремиссии, вызванной облучением, приемом цитостатиков, хирургическим лечением и др.

При трансплантации органов и тканей задача И. - способствовать приживлению трансплантата путем подавления способности организма к его отторжению. Первый вид И.- иммунодепрессивная терапия (рентгеновское облучение, препараты, обладающие цитотоксическим действием, кортикостероиды), нередко вызывающая осложнения в силу подавления иммунокомпетентных систем организма и представляющая опасность для жизни (подавление реакций на чужеродные антигены, развитие инфекционных осложнений, гл. обр. бактериального происхождения, вплоть до сепсиса). Другим видом И. при пересадках органов и тканей может быть введение сывороток, содержащих блокирующие факторы (обычно антитела против трансплантационных антигенов) для создания так наз. феномена усиления, когда сыворотка, блокируя антигены-детерминанты, препятствует действию на трансплантат иммунных лимфоцитов хозяина. Третьим видом И. может быть предварительная индукция толерантности к антигенам будущего трансплантата - трансплантационным антигенам (см. Толерантность иммунологическая).

При аутоиммунных заболеваниях целью И. является подавление реакций иммунитета против собственных тканей с помощью иммунодепрессивных препаратов (при аутоиммунной гемолитической анемии, системной красной волчанке и др.).

При аллергических заболеваниях, среди которых наибольшее значение имеют бронхиальная астма, сенная лихорадка, лекарственная аллергия, используют гипосенсибилизирующую терапию соответствующим аллергеном или аутомоновакцинами (см. Гипосенсибилизация) либо неспецифическую иммунодепрессивную терапию кортикостероидами.

Вялотекущие и хрон, формы инфекционных болезней (туберкулез, некоторые грибковые заболевания) сопровождаются угнетением иммунитета. В таких случаях показана специфическая стимулирующая или заместительная И. («фактор переноса», тимозин, иммуноглобулины и т. д.). При некоторых инфекционных болезнях возникает опасная гиперергическая реакция, к-рая требует гипосенсибилизации или применения иммунодепрессантов, чаще кортикостероидов. Особые трудности возникают при смешанной инфекции. В этих случаях учитывают фактическое состояние клеточного и гуморального иммунитета к каждому из возбудителей у данного больного.

В хирургической практике И. применяют больным с ожогами. Основная ее цель - борьба с инфекционными осложнениями (стафилококковый сепсис и др.), послеоперационными нагноениями, когда антибиотикотерапия бывает бессильна. Применяют антистафилококковую плазму, гамма-глобулин и др., купирующие возникшее осложнение уже после 1 - 2 введений препарата.

В акушерстве И. используют для предупреждения резус-конфликта у беременных резус-отрицательных женщин, особенно при повторной беременности резус-положительным плодом. В этих случаях хороший эффект дают антирезусные антитела человека - иммуноглобулин анти-RhO (D).

Противопоказания к И. определяются индивидуально с учетом применяемых препаратов, их влияния на общее состояние организма больного, переносимости и др.

Таблица. Основные типы иммунотерапии, препараты и их клиническое применение=

		Основной механизм действия	Препараты и средства лечения	Показания
СПЕЦИФИЧЕСКАЯ
Активная	Стимулирующая	Стимуляция иммунокомпетентных клеток (Т- и В-лимфоцитов)	Леч. вакцины, некоторые антигены (напр., туберкулин, Vi-антиген из бактерий брюшного тифа и др.), гл. обр. выделенные из бактерий, грибов; опухолевые антигены	Инфекционные болезни, опухоли
	Подавляющая	Индукция толерантности; гипосенсибилизация	Антигены, полученные из различных бактерий; леч. аллергены инфекционного или неинфекционного происхождения	Аллергические заболевания (бронхиальная астма и др.) или аллергические проявления при инфекционных болезнях
Адоптивная		Передача специфической информации от активно сенсибилизированных клеток	Антигенспецифический «фактор переноса» (АСФП)	Опухоли, микозы, некоторые инфекционные болезни с внутриклеточной локализацией возбудителя (туберкулез, лепра)
Пассивная	Заместительная	Передача реципиенту «готовых» защитных факторов от активно иммунизированного донора	Иммунные сыворотки (антитоксические, антибактериальные, антивирусные); иммуноглобулины «направленного действия» Иммунные лимфоциты	Дифтерия, ботулизм, анаэробная инфекция, корь, стафилококковая и стрептококковая инфекции, столбняк, натуральная оспа, клещевой энцефалит, лептоспироз, сибирская язва и др. Опухоли; некоторые инфекционные болезни (лепра, туберкулез и др.)
	Подавляющая	Блокада способности клеток реципиента к иммунному ответу с помощью факторов активно иммунизированного донора	Блокирующие антитела; иммуноглобулин анти-RhO(D)	Предупреждение резус-конфликта при беременности; возможно применение при трансплантации органов и тканей
НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ
Активная	Стимулирующая	Стимуляция иммунокомпетентных клеток (не только специфически сенсибилизированных) и (или) их взаимодействия, а также «дополнительных» факторов иммунитета (напр., макрофагов, системы комплемента)	Адъюванты, стимуляторы (напр., вакцина BCG, corinebacterium parvum, левомизол), интерфероногены (напр., гриппозная поливакцина А2В), продигиозан, сальмазан, пирогенал и другие препараты, приготовленные из микробных клеток	Опухоли, иммунодефицитные состояния; преимущественно хрон, инфекционные болезни
	Подавляющая	Депрессия иммунокомпетентных клеток или «дополнительных» факторов иммунитета	Дозированное облучение организма; иммунодепрессанты различных классов (напр., антилимфоцитарная сыворотка - АЛС; хим. препараты: кортикостероиды, азатиоприн, циклофосфан, гепарин; цитозин-арабинозид и др.)	Трансплантация органов и тканей, аутоиммунные заболевания. Аллергические заболевания
Адоптивная		Восстановление или стимуляция способности к иммунному ответу с помощью препаратов из иммунокомпетентных клеток (предварительно не сенсибилизированных)	Тимозин; медиаторы лимфоцитов (напр., «фактор переноса»*)
Пассивная	Заместительная	Восстановление (или повышение) способности к иммунным реакциям с помощью иммунокомпетентных клеток (несенсибилизированных) и иммуноглобулинов	Лимфоциты костного мозга, лимфоциты, обработанные фитогемагглютинином и др. Клетки эмбриональной печени, иммуноглобулины	Опухоли, иммунодефицитные состояния
	Подавляющая	Блокада способности иммунокомпетентных клеток к иммунному ответу на широкий спектр антигенов с помощью факторов, синтезируемых клетками иммунной системы интактных доноров. Повышение гистаминпектических свойств сыворотки крови путем связывания повышенных количеств гистамина (или других медиаторов аллергических реакций) в сыворотке	Альфа-глобулин и другие неспецифические медиаторы. Иммуноглобулины с антиаллергическим действием (гистаглобулин и др.)	Возможно применение при трансплантациях, аллергических заболеваниях, основой которых является повышенная чувствительность немедленного типа (крапивница, отек Квинке, нейродермиты, бронхиальная астма, астмоидный бронхит и ДР.)
* В данном случае «фактор переноса» не является иммуноспецифическим по отношению к тому патол, процессу, при к-ром он применяется.

Библиография: Авербах М. М. и Литвинов В. И. Иммунотерапия туберкулеза, Пробл, туб., № 4, с. 65, 1976; Вернет Ф. М. Целостность организма и иммунитет, пер. с англ.,М., 1964, библиогр.; Богданов И. Л. Иммунные гамма-глобулины в терапии и профилактике инфекционных болезней, Киев, 1965; Бунин К. В. Роль иммунитета и аллергии в лечении инфекционных больных, М., 1958; Говалло В. И. Иммунология тканевой несовместимости, М., 1971, библиогр.; Зарецкая Ю. М. и др. Иммунологические аспекты аллотрансплантаций, М., 1974, библиогр.; Иммунология и иммунопатология туберкулеза, под ред. М. М. Авербаха, М., 1976; Мечников И. И. Невосприимчивость в инфекционных болезнях, М., 1947; Петров Р. В. Иммунология и иммуно-генетика, М., 1976, библиогр.; Петровский Б. В. и Гусейнов Ч. Г.-С. Трансфузионная терапия в хирургии, М., 1971; В a s t e n А. а. о. Use of transfer factor, Vox Sang. (Basel), v. 28, p. 257, 1975; Prevot A. R. La reticulostimu-line, Med. biol. Environ., dec., num. spec., p. 21, 1972; L a u с i u s Y. F. a. o. Bacillus Calmette-Guerin in treatment of neoplastic disease, J. reticuloendoth. Soc., v. 16, p. 347, 1974.

В. И. Литвинов, И. В. Рубцов.

Также известная как биологическая терапия, может принести неоценимую пользу людям, борющимся с определенными видами рака легких .

Этот метод лечения основан на применении высокоселективных препаратов, которые стимулируют иммунную систему для эффективной борьбы с раком.

За пару десятилетий иммунотерапия смогла изменить взгляды на лечение многих видов рака, включая рак легких, молочной железы, колоректальный рак .

В этой статье мы рассмотрим, как работает иммунотерапия , как биологические препараты помогают людям с раком легких и какими могут быть побочные эффекты.

Что такое иммунотерапия рака легких

Иммунотерапия является относительно новой опцией лечения рака. Она дополняет стандартные методы терапии, помогая иммунитету распознавать и атаковать раковые клетки. Это достигается путем «обучения» лимфоцитов или воздействия на определенные контролирующие гены в иммунной системе.

Существует несколько типов иммунотерапии для борьбы с опухолями легких:

адаптивная Т-клеточная иммунотерапия
ингибиторы иммунных контрольных точек
терапевтические вакцины

Каждый вид иммунотерапии обладает своими преимуществами, недостатками и особенностями применения. По-прежнему существует потребность в дополнительных исследованиях, потому что медицина только начинает открывать это направление и управлять удивительными возможностями иммунной клетки.

Как работает иммунотерапия

Все типы иммунотерапии работают по-разному. Давайте разберемся.

Адаптивная Т-клеточная иммунотерапия

Адаптивная Т-клеточная иммунотерапия основана на извлечении Т-лимфоцитов из организма пациента с последующим их перепрограммированием и введением обратно в кровь. В лабораторных условиях клетки «обучают» атаковать опухоль .

Метод достаточно сложный и дорогостоящий. Адаптивная Т-клеточная терапия требует современного лабораторного оборудования и специально подготовленных специалистов, поэтому доступна далеко не во всех онкологических центрах.

Этот метод демонстрирует многообещающие результаты, однако он нуждается в дополнительных исследованиях, чтобы широко использоваться для лечения рака легких.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Иммунная система человека постоянно обследует организм на присутствие чужеродных частиц и мутировавших клеток, немедленно распознавая и устраняя их. Иммунные клетки несут определенные контрольные молекулы, которые мешают иммунной системе повреждать нормальные ткани. Однако раковые клетки используют эти же контрольные точки, чтобы избежать атаки со стороны иммунной системы.

Ингибиторы иммунных контрольных точек не позволяют злокачественным клеткам прикрываться этими молекулами. Подавляя контрольные точки, эти препараты помогают лимфоцитам нацеливаться на опухоль и разрушать ее.

Администрация по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрила уже несколько ингибиторов иммунных контрольных точек для лечения рака легких.

Эти препараты подразделяются на две категории:

1. Ингибиторы PD1 и PD-L1

Блокируют способность злокачественных клеток использовать контрольные точки на Т-лимфоцитах. Они патрулируют организм в поисках потенциальной угрозы. Подавляя PD1 и PD-L1, мы фактически «развязываем руки» иммунной системе , позволяя Т-клеткам нацеливаться и атаковать рак.

Примеры ингибиторов PD1 и PD-L1 (международные непатетнованные названия):

Nivolumab (ниволумаб)
durvalumab (дурвалумаб)
atezolizumab (атезолизумаб)
pembrolizumab (пемброзулимаб)
avelumab (авелумаб)

2. Ингибиторы CTLA-4

Эти препараты несколько отличаются от предыдущей группы. Ингибиторы CTLA-4 заставляют Т-лимфоциты активно искать и уничтожать раковые клетки. В настоящее время доступно не так много вариантов CTLA-4. Фактически был одобрен только один препарат ipilimumab (ипилимумаб), который успешно применяется и в лечении меланомы.

Терапевтические вакцины

Терапевтические вакцины учат иммунную систему реагировать на характерные для злокачественных клеток белки-антигены. Вакцины для лечения рака легких нацелены против антигенов MAGE-3 и NY-SEO-1, но в настоящее время ученые испытывают вакцины и против других опухолевых антигенов.

Кому нужна иммунотерапия

Типичными кандидатами для иммунотерапии являются пациенты с определенными подтипами немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Часто иммунотерапия рекомендуется пациентам, чей рак вернулся после проведенного ранее лечения. Иногда иммунопрепараты являются первой и основной терапевтической опцией, обычно в комбинации с химиотерапевтическими средствами .

К сожалению, врачи еще не в состоянии использовать возможности иммунотерапии на полную. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы определить, почему некоторые пациенты очень хорошо реагируют, а другие вообще не реагируют. В этом исследователям помогут знания о клеточных рецепторах рака.

Преимущества, риски и побочные эффекты

Люди, которые хорошо реагируют на иммунотерапию, испытывают меньше побочных эффектов, чем от стандартной химиотерапии цитостатиками. Если ответ на иммунотерапию хороший, она может остановить развитие болезни, предотвратить образование метастазов и существенно продлить жизнь больных даже на поздних стадиях рака легких.

Среди наиболее частых и легких побочных эффектов: суставная боль, утомляемость, снижение аппетита, кашель, диарея и запоры, тошнота, кожная сыпь и зуд.

К сожалению, некоторые пациенты на иммунопрепаратах рискуют чрезмерно активировать свою иммунную систему. В этих редких случаях лимфоциты начинают атаковать здоровую ткань и внутренние органы, развивается аутоиммунный процесс.

Тогда лечение приходится остановить, чтобы не нанести больному организму еще больше вреда. Пациентам остается возлагать надежды на альтернативные методы лечения рака легких - хирургическое удаление опухоли, химиотерапию, облучение.

Исследования и будущее иммунотерапии

Зарубежные ученые с оптимизмом относятся к иммунотерапии и ее будущему в лечении рака легких , но признают достаточное число пробелов в современных знаниях. Количество завершенных клинических испытаний иммунопрепаратов и вакцин невелико, но фармацевтические компании активно работают в этом направлении.

Имеющиеся результаты показывают, что иммунопрепараты могут дать огромные возможности в лечении рака легких и других онкозаболеваний.

Основное внимание науки сосредоточено на «персонализированной медицине», то есть на поиске критериев подбора иммунотерапии для лечения конкретного пациента. Известно, что иммунопрепараты работают не для всех, и врачам нужно знать, почему так происходит.

Внедрив новые лабораторные анализы, можно было бы предсказывать ответ на иммунотерапию и более точно прогнозировать развитие заболевания.

: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

Иммунотерапия - инновационный метод лечения онкологических заболеваний, направленный на восстановление способности иммунной системы самостоятельно бороться с различными заболеваниями (инфекциями, онкологией). Показала свою эффективность в борьбе со злокачественными опухолями и онкогематологическими заболеваниями.

Методика основана на восстановлении и укреплении иммунной системы в процессе терапии рака, активизации защитных механизмов путем введения биопрепаратов.

Принцип работы иммунотерапии рака

Когда в здоровый организм попадают чужеродные соединения или микроорганизмы (патогены ), запускается механизм так называемого “иммунного ответа ”. Эта защитная реакция направлена на их уничтожение.

Иммунный ответ заключается в активной выработке специальными клетками организма особых белков - антител . Антитела реагируют на молекулы “чужаков” - антигены . Так, например, антигенами выступают:

• белки на поверхности вирусов и бактерий;
• клетки трансплантатов;
• пыльца;
• опухолевые антигены, присущие только злокачественным клеткам опухоли.

Из-за специфики раковых клеток наш иммунитет не всегда способен распознать и уничтожить опухоль. Для этого и была создана иммунотерапия.

Иммунотерапевтические препараты действуют разнопланово: одни “помечают” опухолевые клетки, превращая их в мишени для иммунной системы, другие - напрямую убивают их, а третьи просто укрепляют иммунитет в целом.

На ранних этапах развития рака стимуляция иммунной системы способствует наступлению стойкой ремиссии и даже полного выздоровления пациента.

На поздних стадиях - входит в состав паллиативного комплекса, а в некоторых случаях может стать единственным шансом на излечение.

В чем заключается иммунотерапия рака?

Иммунотерапевтическое лечение рака заключается во введении пациенту особого биологического препарата , который обладает высокой противоопухолевой активностью. Зачастую такие лекарства производят индивидуально для каждого пациента на основе клеток его опухоли. Для синтеза вакцин взятие клеточного материала могут проводить и у других пациентов. В специально оборудованной лаборатории ткани опухоли проходят обработку и на их основе синтезируется лекарство.

Иммунотерапия - длительный процесс, во время которого состояние пациента находится под постоянным врачебным контролем.

Преимущества иммунотерапии

Среди достоинств иммунотерапии можно выделить:

• индивидуальный подход - лекарство разрабатывается против конкретного вида опухоли у каждого пациента;
• дает шанс на выздоровление пациентов на 3-4 стадии;
• не повреждает здоровые ткани и органы;
• легко переносится и не приводит к существенным осложнениям.

Разновидности иммунотерапии рака

Препараты, относящиеся к иммунотерапии, делятся на 3 базовые группы:

1. Противораковые вакцины . Могут предотвратить возникновение рака;
2. Неспецифическая иммунотерапия . Укрепляет иммунную систему, восстанавливает силы для борьбы с заболеванием;
3. Моноклональные антитела . “Помечают“ опухолевые клетки, провоцируя на них атаку собственной иммунной системы больного.

Из всех видов иммунотерапии рака чаще всего для лечения онкологического процесса применяются моноклональные антитела.

Моноклональные антитела в лечении онкологии

Моноклональные антитела получили свое название в честь клетки, от которой они пошли (клонировались). Препараты на основе антител различаются по объекту и способу воздействия. Их применяют для борьбы с различными видами рака (например, лимфомы, рака груди).

Существует 2 группы моноклональных антител: конъюгированные и неконъюгированные.

Неконъюгированные моноклональные антитела применяют чаще всего. Попадая в организм больного они прикрепляются к особому белку (антигену) на поверхности раковых клеток и тем самым “помечают” их для иммунной системы.

Конъюгированные моноклональные антитела - белки, объединенные с другими активными веществами (например, радиоактивной частицей или препаратом химиотерапии). Эта комбинация позволяет воздействовать непосредственно на рак, избегая повреждения здоровых органов. Риск возникновения побочных эффектов сводится к минимуму.

Основные компоненты иммунотерапевтических препаратов

Наиболее широко применяемые препараты в иммунотерапии рака основаны на таких компонентах:

• цитокины – белки, которые обеспечивают согласованность действия разных систем организма (иммунной, нервной, эндокринной). К ним относятся вещества, запускающие и стимулирующие иммунные процессы в организме (например, интерфероны – уничтожают клетки злокачественной опухоли);
• клеточная терапия : Т-хелперы, ЦТЛ-терапия (CTL) – иммунные клетки, оказывающие пагубное действие на опухоль;
• дендритные клетки – имеют костномозговое происхождение, смешиваются с раковыми клетками и обезвреживают их. К этой группе относят:
  • TIL-клетки (tumor-infiltrating lymphocytes) - инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TIL-терапия активно используется для лечения меланомы);
  • ЛАК-клетки (лимфокин-активированные киллерные) токсичны для опухолевых клеток, являются основой LAK-терапии.
• противораковые вакцины – действуют на опережение, стимулируя выработку противоопухолевых антител;
• иммуномодуляторы и иммуностимуляторы.

Побочные эффекты иммунотерапии

Препараты иммунотерапии не относятся к токсичным веществам. Они созданы для того, чтобы обучить организм (иммунитет) больного выявлять раковые клетки и способствовать их уничтожению. Однако, в некоторых случаях могут наблюдаться редкие побочные эффекты:слабость;

• тошнота, рвота;
• аллергическая реакция (например, сыпь или покраснение);
• воспаление слизистых оболочек;
• понижение кровяного давления.

Иммунотерапия в онкологии активно развивается и широко применяется в клиниках за рубежом, где на протяжении последнего десятилетия были разработаны уникальные эффективные препараты. На базе университетских клиник и крупных фармкомпаний проводится все больше научных исследований, ведется интенсивный поиск и разработка новых средств.

Иммунотерапия представляет собой раздел практической иммунологии , основная задача которого заключается в лечении инфекционных болезней различными препаратами иммунологической группы: иммунными сыворотками, и и др. Обычно данный вид терапии является не основным, а дополнительным к и лечению . Суть иммунотерапии заключается либо в активации иммунитета больного, либо его целенаправленного подавления, выбор методики зависит от поставленной цели лечения.

Выбор средства для иммунотерапии в основном зависит от заболевания.

Вакцины применяются при хронических, вяло текущих и затяжных формах инфекций, к примеру, при туляремия, бруцеллёз и других аналогичных заболеваниях. Гамма-глобулины и сыворотки обычно используют при острых формах заболеваний, таких как цереброспинальный менингит, столбняк, и др.

Различают несколько методов данного вида терапии: специфические и неспецифические . Первые из них направлены на ослабление или усиление иммунитета к или целому их комплексу, объектом такого лечения может стать возбудитель инфекции или трансплантат . Неспецифические методы характеризуются возможностью иммунитета реагировать на некоторые неспецифические угнетающие или активирующие воздействия. Активная иммунотерапия нацелена на исправление напряженности и направленности иммунного ответа больного, а пассивная – на замещение некоторых иммунных функций гуморальными или клеточными факторами.

Иммунокоррекция – это один из вариантов иммунотерапии. Его суть заключается в исправлении неправильного функционирования иммунной системы. Данная функция достигается с использованием методов иммунореконструкции, иммуномодулирующей или заместительной терапии.

Заместительная иммунотерапия представляет собой восполнение недостающих функций иммунитета за счет, главным образом, , которые содержатся в препаратах гамма-глобулина, иммунных сыворотках, плазме. Использование жизнеспособных клеток донора для заместительной терапии крайне ограниченные показания.

Действие факторов заместительной иммунотерапии имеет барьер гистосовместимости, поэтому применение гамма-глобулинов является главным методом заместительной иммунотерапии. Гамма-глобулин представляет собой фракцию сывороточного глобулина, состоящую преимущественно из антител. Для заместительной терапии также может использоваться и нативная , как кроиконсервированная, так и свежая, благодаря содержанию полного спектра иммуноглобулинов.

Иммуномодулирующая терапия – это воздействие на нормальный или нарушенный иммунитет посредством регулярных механизмов. Она осуществляется с использованием иммуномодуляторов , то есть препаратов, которые способны в зависимости от способа применения и дозы угнетать или стимулировать иммунитет, а также подавлять одни элементы и активировать другие. Иммунодепрессанты – это средства, имеющие депрессивный эффект в диапазоне назначенных схем и доз. – это лекарства, обладающие стимулирующим эффектом.

Активная иммунотерапия оказывает влияние на – иммунокомпонентные клетки, которые способны к распознаванию или ответу на антиген. Такие средства характеризуются направленным замещением, подавлением или стимуляцией, а также объектами действия, которыми являются лимфоциты.

К пассивной иммунотерапии можно отнести серотерапию – использование иммунных сывороток, а также выделенных иммуноглобулинов из них. Они обладают высокой видовой специфичностью, в связи с чем повторное введение таких препаратов может провоцировать анафилактический шок , а передозировку – сывороточную болезнь . Таким образом, использование чужеродных иммунных сывороток, которые не лишены видовой специфичности, рекомендуют использовать лишь в лабораторных целях. А человеческие иммунные сыворотки, напротив, применяют широко.

Иммунотерапия широко применяется в онкологии благодаря возможности таких методов увеличивать защиту от опухолей. Используют иммунизацию больных экстрагированными клетками опухоли, стерилизованными клетками, а также антигенами опухоли. Активная неспецифическая иммунотерапия направлена на создание более сильных общих иммунных реакций с помощью специальных средств, которые провоцируют ответ иммунокомпетентных клеток.

Кроме того, иммунотерапии крайне важная и для трансплантологии . В данном случае используются биологические и химические средства иммунодепрессивной терапии, которые препятствуют отторжению трансплантата , развитию реакции «против хозяина».

Одним из лучших методов лечения аллергии считается именно иммунотерапия. В данном случае, как правило, используется специфическая иммунотерапия. Из лекарственных средств наиболее широкое распространение приобрели глюкокортикоиды .

Лечение аутоиммунных заболеваний также не обходится без иммунотерапии. В данном случае она направляется на снижение уровня определенных клеток и на стимулирование лимфоцитов, которые отвечают за иммунную агрессию . Перспективным считается применение лекарственных препаратов, которые повышают функцию Т-супрессоров.

Также иммунотерапия может является частью этиотропного и патогенетического лечения . Кроме своей непосредственной функции некоторые препараты иммунотерапии обладают также и антимикробными свойствами, к примеру, экстракты растений, специфические иммуноглобулины, что является плюсом в лечение данными средствами различных инфекций.

Для профилактики и лечения гнойно-септических осложнений иммуностимуляторы могут применяться в хирургической практике . В данном случае заместительная иммунотерапия крайне необходима пациентам с ожоговой болезнью , особенно сопровождающейся массивной плазмореей. Для предупреждения резус-конфликта путем введения антирезусного иммуноглобулина данная терапия широко используется и в акушерстве .