Болезнь брутона характеризуется. Понятие о болезни брутона
Вы узнаете, что такое болезнь Брутона (агаммаглобулинемия), ее диагностика и лечение. Также разберем генетический профиль, основные признаки и симптомы проблемы.
Агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) — это X-связанное генетическое заболевание, вызванное аномалией в ключевом ферменте, необходимом для правильной работы иммунной системы.
Люди, у которых есть это расстройство, имеют низкие уровни защитных антител. Кроме этого, они уязвимы к повторным и потенциально смертельным инфекциям.
Одними из специализированных клеток, используемых для борьбы с инфекцией, являются В-клетки . Они циркулируют в кровотоке и продуцируют белки, вызывающие борьбу с организмом, называемые антителами.
Антитела состоят из различных классов иммуноглобулинов, которые продуцируются в В-клетке и затем высвобождаются в кровоток. Там они прикрепляются к вторгающимся микроорганизмам.
Есть антитела, специально предназначенные для объединения с каждым микроорганизмом, очень похожим на замок и ключ.
Как только антитела присоединяются к микроорганизму, он запускает другие специализированные клетки иммунной системы, чтобы атаковать и уничтожать захватчика. Тем самым идет борьба с существующей инфекцией.
Для того, чтобы антитела вырабатывались организмом, В-клетки должны развиваться и созревать. Так они могут продуцировать противоинфекционные антитела.
Когда этот процесс не происходит нормально, иммунная система не может хорошо работать, чтобы бороться с инфекцией. В итоге, появляется такое состояние, известное как иммунодефицит.
также называемая Х-сцепленной агаммаглобулинемией или врожденной агаммаглобулинемией ) является наследственным иммунодефицитом. Он характеризуется неспособностью продуцировать зрелые В-клетки и, таким образом, продуцировать антитела, необходимые для борьбы с инфекциями.
Аномалия в этом расстройстве находится в тирозинкиназе. Ферменте, необходимом для созревания В-клеток. В результате люди с этим состоянием имеют низкий уровень зрелых В-клеток и антител, которые они продуцируют, делая их уязвимыми для частых и иногда опасных инфекций.
Агаммаглобулинемия была первым заболеванием, вызванным иммунодефицитом, о котором сообщил врач Огден К. Брутон в 1952 году.
Пациент Брутона, четырехлетний мальчик, впервые был госпитализирован в военный госпиталь Уолтера Рида из-за инфицированного колена. Ребенок выздоровел, когда Брутон дал ему антибиотики. Однако в течение следующих четырех лет у него было несколько инфекций.
Генетический профиль агаммаглобулинемии Брутона
Агаммаглобулинемия Брутона наследуется Х-сцепленным рецессивным образом. Если у женщины есть один измененный ген BTK, она будет носителем и подвергаться риску передачи измененного гена своим детям.
Поскольку отцы передают только Y-хромосому своим сыновьям и Х-хромосому своим дочерям, ни один из сыновей затронутого мужчины не развивает расстройство. Но все дочери будут носителями.
За мутацию отвечают мутации в гене для BTK (расположенные в Xq21.3-22).
Было идентифицировано более 250 различных мутаций в BTK. Они распределены почти равномерно по всему гену BTK.
Хотя этот аномальный ген может передаваться от родителя к ребенку, в половине случаев ребенок будет показывать болезнь, не имея родителя с мутантным геном. Это связано с тем, что могут возникать новые изменения в гене BTK. Это новое изменение затем может быть передано детям пострадавшего человека.
Демография
Агаммаглобулинемия встречается во всех расовых группах с частотой от одного до пяти тысяч человек до одного на 100 000 человек.
Признаки и симптомы болезни Брутона
Агаммаглобулинемия является дефектом в В-клетках. Это приводит к снижению антител в крови и повышенной уязвимости к инфекции некоторыми типами бактерий и вирусами.
Дети с такой болезнью Брутона рождаются здоровыми. Но они начинают проявлять признаки инфекции в первые три-девять месяцев жизни. То есть в то время, когда исчезают антитела, которые приходят от матери во время беременности и раннего кормления грудью.
В 20-30% случаев пациенты могут иметь более высокие уровни присутствующих антител. Тогда симптомы могут проявляться позже.
Пациенты могут иметь инфекции , связанные с:
- кожей
- костями
- мозгом
- желудочно-кишечным трактом
- пазухами
- глазами
- ушами
- носом
- дыхательными путями в легкие
- самим легким
Кроме того, бактерии могут мигрировать из первоначального места инфекции и попадать в кровоток. Это приводит к подавляющему заражению организма, что потенциально смертельно.
Помимо признаков рецидивирующих инфекций, у пациентов с агаммаглобулинемией могут быть физические проявления :
- медленный рост
- одышку
- небольшие миндалины
- ненормальный уровень кариеса
У детей могут развиваться такие необычные симптомы , как:
- заболевания суставов
- разрушение эритроцитов
- повреждение почек
- воспаление кожи и мышц
Увеличение заболеваемости раком, таким как лейкемия, лимфома и, возможно, рак толстой кишки, было связано у небольшого процента людей.
Инфекции при агаммаглобулинемии Брутона
Инфекции при агаммаглобулинемии Брутона вызваны бактериями, которые легко разрушаются от нормального функционирования иммунной системы.
Распространенные виды бактерий :
- пневмококк
- стрептококк
- золотистый стафилококк
У больных с болезнью Брутона организм может успешно защищать себя от вирусов и грибков, потому что другие аспекты иммунной системы все еще функционируют.
Однако, есть некоторые заметные исключения!
Люди с этим расстройством остаются уязвимыми для вируса гепатита и вируса полиомиелита. Вирусы вызывают особую тревогу, так как это может привести к прогрессирующей и смертельной инфекции мозга, суставов и кожи.
Диагностика рецидивирующих инфекций или инфекций, которые не удается полностью и быстро реагировать на антибиотики, должны стать поводом для диагностического поиска для пациентов.
Еще один ключ к диагностике агаммаглобулинемии является наличие необычно мелких лимфатических узлов и миндалин.
Кроме того, многие пациенты с этим расстройством имеют историю продолжительной болезни. То есть, они не имеют периоды благополучия между приступами болезни.
Когда пациент приходит с подозрением на болезнь Брутона, то диагноз устанавливается с помощью нескольких тестов.
Количество иммуноглобулинов измеряется методом иммуноэлектрофореза . При агаммаглобулинемии все иммуноглобулины будут заметно снижены или отсутствовать.
Следует отметить, что есть некоторые трудности в диагностике заболевания у младенца или новорожденных. Ведь иммуноглобулины от матери будут с ребенком в течение первых нескольких месяцев жизни.
Больные также неспособны реагировать с образованием антител после иммунизации. Подтверждение диагноза может быть сделано путем демонстрации аномально низкого количество зрелых в-лимфоцитов в крови и генетического исследования, которое ищут мутации в гене БТК.
Когда диагноз данной болезни подозревается ребенка, может быть предложено генетическое исследование гена БТК. Это нужно чтобы определить, есть ли определенные изменения генов, которые могут быть идентифицированы.
Если изменения выявлены, тестирование может быть предложено для матери и родственниц.
Пренатальная диагностика проводится на клетках, полученных путем амниоцентеза (вывод жидкости, окружающей плод в матке с помощью иглы) примерно на 16 — 18 неделях беременности или из ворсин хориона (части плаценты).
В некоторых семьях, изменения генов не могут быть идентифицированы.
Лечение болезни Брутона
Текущие исследования по лечению болезни Брутона сосредоточены на возможности трансплантации костного мозга или генной терапии для коррекции аномального гена BTK. Однако в настоящее время лечения нет.
Поэтому имеются основные цели:
- эффективно лечить инфекцию
- предотвращать повторные инфекции
- предотвращать повреждение легких
Основной аномалией у пациентов с агаммаглобулинемией является недостаток иммуноглобулинов, которые являются строительными блоками антител. Таким образом, лечение фокусируется на замене иммуноглобулина, тем самым обеспечивая пациентов антителами, необходимыми для борьбы с инфекцией.
Иммуноглобулин может быть получен из крови нескольких доноров и передан пациенту с данной болезнью. Лечение иммуноглобулином проводится каждые три-четыре недели. Оно эффективно для профилактики инфекции различными микроорганизмами.
Побочные эффекты или аллергические реакции на иммуноглобулин нечасты. Но около 3-12% людей испытывают одышку, повышенную потливость, учащенное сердцебиение, боль в желудке, лихорадку, озноб, головную боль или тошноту.
Эти симптомы обычно ослабевают, если иммуноглобулин вводится медленно, или реакции могут исчезнуть после получения иммуноглобулина несколько раз. Если реакции продолжаются, может потребоваться специальный процесс фильтрации перед тем, как дать иммуноглобулин пациенту.
Если инфекция происходит у пациента с агаммаглобулинемией Брутона, антибиотики (лекарства, которые убивают бактерии ) также даются, чтобы помочь бороться с инфекцией.
Периодические или хронические инфекции будут развиваться у некоторых пациентов, несмотря на использование иммуноглобулина. В этом случае антибиотики можно давать каждый день, даже если нет инфекции. Это необходимо чтобы предотвратить образование новой инфекции.
Профилактические методы также очень важны!
Детям с агаммаглобулинемией следует срочно лечить даже незначительные порезы и царапины. Также им нужно учиться избегать толпы и людей с инфекциями.
Людям с этим расстройством и членам их семей не следует делать прививки, содержащие живые организмы. Например, полиомиелит или вакцину против кори, эпидемического паротита и краснухи. Иначе человек заразится заболеванием, которое вакцинация призвана предотвратить.
Направление для генетического консультирования подходит для родственников-женщин, которые ищут информацию об их статусе носителя, а члены семьи принимают репродуктивные решения.
Прогноз
Без лечения иммуноглобулином 90% пациентов с агаммаглобулинемией Брутона умрут в возрасте восьми лет.
У большинства пациентов, которые регулярно получают иммуноглобулин, прогноз достаточно хороший. Они должны иметь возможность вести относительно нормальное детство и не должны быть изолированы для предотвращения опасных инфекций.
Генетические патологии – это редкие врожденные заболевания, которые трудно предусмотреть заранее. Они возникают еще в тот момент, когда происходит формирование эмбриона. Чаще всего они передаются от родителей, но так происходит не всегда. В некоторых случаях нарушения в генах возникают самостоятельно. Одной из таких патологий считается болезнь Брутона. Она относится к первичных иммунодефицитных состояний. Данное заболевание открыто недавно, в середине 20 века. Поэтому оно не полностью изучено докторами. Встречается оно довольно редко, только у мальчиков.
Болезнь Брутона: история изучения
Эта патология относится к Х-сцепленным хромосомных аномалий, что передается на генетическом уровне. Болезнь Брутона характеризуется нарушениями в гуморальном иммунитете. Основным симптомом является восприимчивость к инфекционным процессам. Первое упоминание об этой патологии приходится на 1952 год. В то время американский ученый Брутон изучал анамнез ребенка, что болеет больше 10 раз в 4-летнем возрасте. Среди инфекционных процессов у этого мальчика встречались сепсис, пневмония, менингит, воспаление верхних дыхательных путей. При обследовании ребенка было установлено, что антитела к этим заболеваниям отсутствуют. Другими словами, после перенесенных инфекций иммунного ответа не наблюдалось. Позже, в конце 20 века, болезнь Брутона снова изучалась докторами. В 1993 году врачам удалось определить дефектный ген, который вызывает нарушение иммунитета.
Причины возникновения болезни Брутона
Агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) зачастую носит наследственный характер. Дефект считается рецессивным признаком, поэтому вероятность рождения ребенка с патологией составляет 25 %. Носителями мутантного гена являются женщины. Это связано с тем, что дефект локализуется в Х-хромосоме. Тем не менее заболевание передается только мужского пола. Основной причиной агаммаглобулинемии является дефектный белок, что входит в состав гена, кодирующего тирозинкиназу. Кроме этого болезнь Брутона может быть и идиопатической. Это означает, что причина ее появления остается невыясненной. Среди факторов риска, влияющих на генетический код ребенка, выделяют:
патогенез заболевания?
Механизм развития болезни связан с дефектным белком. В норме ген, отвечающий за кодирование тирозинкиназы, участвует в процессе образования В-лимфоцитов. Они представляют собой иммунные клетки, которые отвечают за гуморальную защиту организма. Из-за несостоятельности тирозинкиназы В-лимфоциты не созревают полностью. Вследствие этого они не способны вырабатывать иммуноглобулины – антитела. Патогенез болезни Брутона заключается в полном блокировании гуморальной защиты. В результате этого при попадании инфекционных агентов в организм антитела к ним не производятся. Особенностью этого заболевания является то, что иммунитет способен бороться с вирусами, несмотря на отсутствие В-лимфоцитов. Характер нарушения гуморальной защиты зависит от степени выраженности дефекта.
Болезнь Брутона: симптомы патологии
Патология впервые дает о себе знать в грудном возрасте. Чаще всего болезнь проявляется до 3-4-го месяца жизни. Это объясняется тем, что в данном возрасте организм ребенка перестают защищать материнские антитела. Первыми признаками патологии могут стать болезненная реакция после вакцинации, кожные высыпания, инфекции верхних и нижних дыхательных путей. Тем не менее грудное вскармливание защищает малыша от воспалительных процессов, так как материнское молоко имеет в своем составе иммуноглобулины. Болезнь Брутона манифестирует примерно до 4 лет. В это время ребенок начинает контактировать с другими детьми, посещает детский сад. Среди инфекционных поражений преобладает менинго-, стрепто - и стафилококковая микрофлора. Вследствие этого дети могут быть подвергнуты гнойных воспалений. К наиболее часто встречающимся заболеваниям относят воспаление легких, синусит, отит, гайморит, менингит, конъюнктивит. При несвоевременном лечении все эти процессы могут перейти в сепсис. Также проявлением болезни Брутона могут быть дерматологические патологии. Из-за сниженного иммунного ответа микроорганизмы быстро размножаются на месте ран и царапин. Кроме этого к проявлениям заболевания относятся бронхоэктазы – патологические изменения в легких. Симптомами являются одышка, боли в области груди, иногда кровохарканье. Также возможно появление воспалительных очагов в органах пищеварения, мочеполовой системы, на слизистых оболочках. Периодически наблюдаются припухлость и болезненность в суставах.
Диагностические критерии заболевания
До первого диагностического критерия следует отнести частую заболеваемость. Дети, которые страдают патологией Брутона, переносят более 10 инфекций в год, а также несколько раз в течение месяца. Заболевания могут повторяться или сменять друг друга (отит, тонзиллит, пневмония). При осмотре зева отмечается отсутствие гипертрофии миндалин. То же касается и пальпации периферических лимфатических узлов. Также следует обратить внимание на реакцию малыша после вакцинации. Существенные изменения наблюдаются в лабораторных анализах. В ОАК отмечаются признаки воспалительной реакции (повышенное количество лейкоцитов, ускоренная СОЭ). При этом количество иммунных клеток снижен. Это отражается в лейкоцитарной формуле: малое число лимфоцитов и повышенное содержание нейтрофилов. Важным исследованием является иммунограмма. В ней отражается снижение или отсутствие антител. Этот признак позволяет поставить диагноз. Если у доктора есть сомнения, можно провести генетическое обследование.
Отличия болезни Брутона от схожих патологий
Данную патологию дифференцируют с другими первичными и вторичными иммунодефицитами. Среди них - агаммаглобулинемия швейцарского типа, синдром Ди Джорджи, ВИЧ. В отличие от этих патологий для болезни Брутона характерно нарушение только гуморального иммунитета. Это проявляется тем, что организм способен бороться с вирусными агентами. Данный фактор отличается от агаммаглобулинемии швейцарского типа, при которой нарушается как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ. Чтобы провести дифференциальную диагностику с синдромом Ди Джорджи, необходимо сделать рентген грудной клетки (аплазия тимуса) и определить содержание кальция. Для исключения ВИЧ-инфекции проводится пальпация лимфатических узлов, ИФА.
Методы лечения агаммаглобулинемии
К сожалению, полностью победить болезнь Брутона невозможно. К методам лечения агаммаглобулинемии относят заместительную и симптоматическую терапию. Главной целью считается достижение нормального уровня иммуноглобулинов в крови. Количество антител должно быть приближено до 3 г/л. Для этого используют гамма-глобулин из расчета 400 мг/кг массы тела. Концентрация антител должна быть увеличена в период острых инфекционных заболеваний, так как организм не может справиться с ними самостоятельно. Кроме этого, проводится симптоматическое лечение. Чаще всего назначают антибактериальные препараты «Цефтриаксон», «Пенициллин», «Ципрофлоксацин». При кожных проявлениях необходимо местное лечение. Также рекомендуется промывание слизистых оболочек антисептическими растворами (орошение горла и носа).
Прогноз при агаммаглобулинемии Брутона
Несмотря на пожизненную заместительную терапию, прогноз при агаммаглобулинемии благоприятный. Постоянное лечение и профилактика инфекционных процессов сводят к минимуму заболеваемость. Обычно пациенты остаются трудоспособными и активными. При неправильном подходе к лечению возможно развитие осложнений вплоть до сепсиса. В случае запущенных инфекций прогноз неблагоприятный.
Профилактика болезни Брутона
При наличии патологии у родственников или подозрении на нее необходимо провести генетическое обследование еще во время первого триместра беременности. Также к профилактическим мерам следует отнести пребывание на воздухе, отсутствие хронических инфекций и вредного влияния. Во время беременности противопоказаны стрессы. К вторичной профилактике относятся витаминотерапия, введение гамма-глобулина, здоровый образ жизни. Также важно избегать контактов с инфицированными людьми.
Болезнь Брутона (агаммаглобулинемия врожденная, Х-сцепленная агаммаглобулинемия) – первичный гуморальный иммунодефицит, который обусловлен мутационными изменениями в гене, кодирующем нерецепторную тирозинкиназу.
| МКБ-10 | D80.0 |
|---|---|
| МКБ-9 | 279.04 |
| DiseasesDB | 1728 |
| OMIM | 300300 |
| eMedicine | ped/294 derm/858 |
Общая информация
Х-сцепленная агаммаглобулинемия была впервые описана в 1952 году из США Огденом Брутоном. Доктор наблюдал за мальчиком, который с возраста 4 лет более десяти раз болел различными тяжелыми инфекционными патологиями, при этом в его крови не было обнаружено антител. Генетическая природа болезни Брутона была установлена в 1993 году.
Агаммаглобулинемии подвержены только представители мужского пола. Заболевание диагностируется у 1 мальчика из 250000.
Причины
Причина болезни Брутона – наличие мутантного белка в гене, кодирующем нерецепторную тирозинкиназу (тирозинкиназу Брутона или ТКБ). Этот ген расположен на одном из оснований Х-хромосомы, поэтому патологию называют Х-сцепленной.
Заболевание наследуется по рецессивному принципу. Проявляется оно только у мальчиков, так как в их ДНК присутствуют одна Х-хромосома и одна Y-хромосома. У девочек есть две Х-хромосомы, поэтому дефектный ген компенсируется нормальным. Но женщины являются носителями измененного гена и передают его сыновьям.
В редких случаях агаммаглобулинемия Брутона имеет ненаследственный характер: изменения в гене, кодирующем ТКБ, происходят после сразу зачатия.
Патогенез
Ген нерецепторной тирозинкиназы отвечает за созревание В-лимфоцитов – клеток, которые играют важную роль в работе гуморального иммунитета. При контакте с антигеном (вирусом или бактерией) одни из них превращаются в плазмоциты, которые продуцируют антитела (иммуноглобулины), а другие трансформируются в В-клетки памяти.
Брутоновская агаммаглобулинемия свидетельствует о поражении гуморального иммунитета. Из-за мутации гена ТКБ происходит блокировка процесса созревания В-лимфоцитов, в результате которой организм теряет способность полноценно вырабатывать иммуноглобулины при контакте с инфекционным агентом. Выраженность патологических изменений может варьироваться от существенного снижения уровня антител в крови до их полного отсутствия.
Как правило, у пациентов с Х-сцепленной агаммаглобулинемией в периферической крови обнаруживается незначительное или нулевое содержание В-лимфоцитов и низкая концентрация всех классов иммуноглобулинов, а также отсутствие плазматических клеток в лимфоидной ткани. Недостаточный синтез антител приводит к тому, что организм не справляется с инфекционными агентами, в частности с бактериями.
Для болезни Брутона характерно сохранение иммунного ответа на вирусные инфекции. Этим она отличается от генетической патологии под названием агаммаглобулинемия швейцарского типа, которой свойственен дефект клеточного и гуморального звеньев иммунитета. В основе ее развития лежит нехватка или отсутствие В- и Т-лимфоцитов, что делает человека подверженным инфекциям любой этиологии. Заболевание поражает представителей обоих полов.
Симптомы
Симптомы болезни Брутона начинают проявляться с 4-6 месяцев по мере того, как в крови ребенка снижается количество антител, переданных ему от матери. Основной признак агаммаглобулинемии с дефицитом В-клеток – хронические и рецидивирующие инфекции, спровоцированные пиогенными бактериями, то есть микроорганизмами, способными вызвать гнойное воспаление. К ним относятся пневмококки, стафилококки, гемофильные палочки и прочие.
Ребенок страдает от заболеваний ЛОР-органов, дыхательных путей, ЖКТ, кожи, подкожно-жировой клетчатки и так далее. Самые частые патологии – пневмония, отит, синусит, конъюнктивит, экзема, дерматомиозит, менингит, энцефалит.
Устойчивость к вирусам при болезни Брутона сохраняется, но ослабляется, из-за чего возникают осложнения. Вирус гепатита В приводит к прогрессирующему гепатиту, ротавирус – к синдрому мальабсорбции и хронической диарее, контакт с вирусом полиомиелита во время вакцинации – к полиомиелиту.
Дети с болезнью Брутона склонны к аллергическим реакциям, аутоиммунным заболеваниям, онкологическим патологиям, болезням соединительной ткани (артриту крупных суставов).
Другие проявления агаммаглобулинемии:
- отсутствие реакции со стороны лимфатической системы в острый период заболеваний;
- небольшой размер миндалин;
- бронхоэктазия – расширение бронхов, сопровождающееся приступами астмы.
У детей с дефектом гуморального иммунитета не бывает гиперплазии носоглоточной и небной миндалин.
Диагностика
Диагностируется болезнь Брутона на основании сбора анамнеза, осмотра пациента, инструментальных методов и лабораторных анализов. На патологию указывают частые бактериальные заболевания в анамнезе. Другие признаки агаммаглобулинемии, которые можно обнаружить с помощью рентгенографии: недоразвитие (отсутствие) миндалин и лимфоузлов, а также изменения в структуре селезенки.
Наиболее информативный метод диагностики болезни Брутона – исследование крови, в частности:
- проточная цитометрия – показывает пониженное количество или отсутствие В-лимфоцитов;
- сывороточный иммуноэлектрофорез – демонстрирует отсутствие фракции гамма-глобулинов;
- нефелометрия – позволяет выявить недостаточную концентрацию иммуноглобулинов (уровень Ig A и Ig M снижен в 100 раз, Ig G - в 10 раз);
- общий анализ – демонстрирует отклонение от нормы по числу лейкоцитов.
Кроме того, проводится молекулярно-генетическое исследование, во время которого обнаруживается дефект гена, кодирующего нерецепторную тирозинкиназу. Данный тест можно осуществить на этапе планирования или во время беременности.
Лечение
Основные принципы лечения агаммаглобулинемии – поддержание работы иммунной системы в течение всей жизни и антибиотикотерапия при развитии инфекционных патологий.
Для компенсации иммунодефицита проводится заместительная терапия препаратами гамма-глобулина. Лекарства вводятся внутривенно из расчета 400 мг на 1 кг массы тела. Цель фармакологического лечения – достижение концентрации иммуноглобулинов в крови равной 3 г/л.
В острый период инфекционных заболеваний при агаммаглобулинемии Брутона используются антибиотики: цефалоспорины, сульфаниламиды, пенициллины, аминогликозиды.
Прогноз
Болезнь Брутона имеет благоприятный прогноз при условии постоянного введения иммуноглобулинов и осуществления адекватной терапии антибиотиками. Несвоевременное применение антибактериальных средств при обострении инфекционных недугов может привести к стремительному прогрессированию патологического процесса и смертельному исходу.
Профилактика
Поскольку агаммаглобулинемия Брутона имеет генетическую природу, ее профилактика невозможна. Целесообразным является проведение генетического консультирования при планировании беременности парами, в семейном анамнезе которых есть данное заболевание.
Если у ребенка обнаружена агаммаглобулинемия, следует соблюдать меры по недопущению осложнений и рецидивов инфекций. К ним относятся:
- санация хронических очагов воспаления;
- адекватная терапия заболеваний;
- вакцинация только инактивированными препаратами.
Версия для печати
ГЛАВА 3. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ
Определение, клинические проявления и классификация иммунодефицитных состояний. Классификации первичных ИДС. Первичные ИДС адаптивного иммунитета с преимущественным поражением В-клеточного звена. Первичные ИДС адаптивного иммунитета с преимущественным поражением Т-клеточного звена. Комбинированные Т- и В-иммунодефициты. Первичные дефициты фагоцитарного звена врожденного иммунитета. Первичные дефициты системы комплемента. Предварительная диагностика первичных ИДС. Определение, основные причины формирования вторичных иммунодефицитов. Физиологические (возрастные) иммунодефициты. Роль предшествующих заболеваний, ятрогенных факторов, неблагоприятных экологических факторов и факторов риска образа жизни в возникновении вторичных ИДС.
В функционировании иммунной системы, как и любой другой системы организма, могут возникать нарушения, которые ведут к развитию заболеваний, характерных прежде всего для этой системы. Одним из самых распространенных вариантов таких нарушений являются иммунодефицитные состояния (ИДС), характеризующиеся неспособностью иммунной системы развивать нормальный иммунный ответ.
Иммунодефицитные состояния (ИДС) – это снижение функциональной активности основных компонентов иммунной системы, ведущее к нарушению иммунологического реагирования, к снижению или к формированию неадекватного врожденного или адаптивного иммунного ответа на самые различные патогены и антигены, в первую очередь – на инфекционные.
Необходимо отличать понятие иммунодефицит от понятия иммунологической толерантности, при которой также снижен или отсутствует иммунный ответ. В отличие от иммунодефицита, иммунологическая толерантность всегда специфична, то есть она формируется только против одного конкретного антигена или группы антигенов. При иммунодефицитных состояниях, как правило, снижается иммунологическая реактивность в целом.
Наличие ИДС в первую очередь приводит к снижению противоинфекционной защиты организма, что клинически проявляется в повышении инфекционной заболеваемости.
Для ИДС с преимущественным поражением В-клеточного звена адаптивного иммунитета характерно возникновение рецидивирующих инфекций, в том числе вызванных стафилококками, стрептококками, пневмококками, возбудителями кишечных инфекций и др.
При ИДС с преимущественным поражением Т-клеточного звена адаптивного иммунитета в дополнение ко многим бактериальным инфекциям возникают инфекционные заболевания, вызванные такой условно-патогенной флорой, как грибы Candida, вирусы (герпес, цитомегаловирус, аденовирусы), пневмоцисты, внутриклеточные бактерии (микобактерии, уреаплазмы и др.). Характерна также склонность к генерализации туберкулезной инфекции, повышена частота гельминтозов.
Первичные ИДС могут быть также обусловлены дефектами компонентов врожденного иммунитета. Эти дефекты могут затрагивать самые разные звенья системы врожденного иммунитета: компоненты и ингибиторы системы комплемента, дефекты фагоцитарных клеток, NK-клеток, рецепторов и транспортных молекул (ТАР), участвующих в процессинге антигенов. В связи с интенсивными исследованиями в этой области, которые проводятся с применением современных генетических и молекулярно-биологических методов, выявляются все новые варианты первичных ИДС врожденного иммунитета, а также сочетанных ИДС врожденного и адаптивного иммунитета. Как правило, первичные ИДС врожденного иммунитета проявляются в виде самых различных инфекционных заболеваний, например:
· Дефицит компонентов комплемента (С1, С4, С2; С3, С5-9 и др.) приводит к рецидивирующим генерализованным инфекциям, вызванным инкапсулированными микроорганизмами (Neisseria meningitidis, пневмококк, гемофильная палочка). Часто встречается системная красная волчанка.
· Дефекты фагоцитарной системы клинически чаще проявляются в виде инфекционных поражений кожи и паренхиматозных органов, например, вызываемых стафилококками и клебсиеллами при хронической гранулематозной болезни.
К клиническим проявлениям ИДС относятся также гематологические нарушения (лимфоаденопатии, лейкозы), характерно возникновение поражений желудочно-кишечного тракта, обусловленных в значительной мере нарушением местного иммунитета ЖКТ. Часто ИДС сопровождаются возникновением аутоиммунных и аллергических заболеваний. Особое место принадлежит онкологическим заболеваниям. Чаще всего у больных с ИДС встречаются гемобластозы, лимфопролиферативные заболевания, саркома Капоши.
Все иммунодефициты принято разделять на первичные, или врожденные, и вторичные, или приобретенные. Вторичные ИДС не являются генетически детерминированными, такие дефекты иммунной системы приобретаются в течение жизни и являются следствием каких-либо повреждающих воздействий на иммунную систему или наличия других заболеваний.
Первичные иммунодефицитные состояния
Первичные ИДС – это наследственные нарушения врожденной и/или адаптивной иммунной системы, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких компонентов. Первичные ИДС адаптивной иммунной системы обусловлены преимущественными дефектами ее В-клеточного и Т-клеточного звена, во многих случаях имеют место сочетанные поражения обоих звеньев. Наиболее изученными первичными ИДС врожденного иммунитета являются ИДС, обусловленные генетическими дефектами системы комплемента и фагоцитарной системы.
При нормальном течении беременности во внутриутробном периоде развития ребенок находится в стерильных условиях. Немедленно после рождения его организм начинает заселяться микроорганизмами. Так как окружающая человека микрофлора не является патогенной, эта колонизация не вызывает болезни. В последующем встреча с патогенными микроорганизмами, с которыми ребенок еще не встречался, вызывает развитие соответствующей инфекционной болезни. Каждый контакт с патогеном приводит к расширению иммунологической памяти и формирует долговременный иммунитет.
В защите организма от постоянных атак патогенных вирусов, бактерий, грибов и простейших участвуют два основных компонента врожденной иммунной защиты: фагоцитоз и комплемент, а также два компонента адаптивной защиты: В-клеточный (антитела) и Т-клеточный. Каждый из этих компонентов может функционировать независимо, но чаще всего они работают в тесном комплексном взаимодействии. Врожденные дефекты одного из указанных звеньев приводят к нарушению защиты организма в целом и клинически проявляются в виде различных вариантов первичных иммунодефицитов.
В настоящее время, благодаря идентификации молекулярных нарушений, лежащих в основе патогенеза многих первичных иммунодфицитов, и в связи с большой вариабельностью клинической картины стало ясно, что этот вид патологии гораздо более распространен, чем считалось ранее.
Ранняя диагностика и адекватное лечение являются условием жизни пациентов с многими формами первичных иммунодефицитов. Без своевременной правильной диагностики и адекватного лечения ребенок погибает, как правило, в течение первого года жизни. Каждый вид иммунодефицита имеет свою, уже отработанную тактику лечения, и большинство первичных дефектов иммунной системы в настоящее время подлежит коррекции. Своевременная диагностика и лечение первичных иммунодефицитов являются одним из неиспользованных резервов для снижения заболеваемости, смертности и инвалидности населения в целом.
Первичные ИДС, как правило, имеют наследственную природу, поэтому их еще называют генетически обусловленными ИДС. Чаще всего первичные ИДС наследуются по рецессивному типу . В тех случаях, когда генетические дефекты затрагивают специфические факторы иммунитета (антителообразование, клеточные формы адаптивного иммунного ответа), их называют еще специфическими ИДС, в отличие от дефектов неспецифических (врожденных) компонентов защиты (фагоцитоза, системы комплемента и др.).
Иногда по отношению к первичным ИДС применяют термин «врожденные», что подразумевает возможность возникновения заболевания на основе наследственных дефектов, возникших в эмбриональном периоде, например, селективный дефицит IgA как следствие внутриутробно перенесенной коревой краснухи.
Первичные иммунодефициты разнообразны, и их описание и классификация в литературе постоянно меняются. Одной из первых классификаций иммунодефицитов адаптивной иммунной системы является предложенная в 1974 году Ю.М. Лопухиным и Р.В. Петровым классификация, в основу которой положены уровни генетических блоков на различных этапах дифференцировки Т- и В-лимфоцитов.
Согласно этой классификации, все многообразие форм ИДС адаптивной иммунной системы разделено на три группы:
1. Первичные ИДС с преимущественным поражением Т-системы (блок II, VI).
2. Первичные ИДС с преимущественным поражением B-системы (блок III, IV, V).
3. Комбинированные первичные ИДС с одновременным поражением Т-и В-систем (блок I, блоки V+VI и др.).
I
Стволовая III
кроветворная
|
|
|
Рисунок 42. Патогенетическая схема классификации первичных ИДС Т- и В-систем иммунитета
(Р.В. Петров, Ю.М. Лопухин)
Блок I. Практически отсутствуют стволовые кроветворные клетки. Характерна генерализованная аплазия кроветворной и лимфоидной ткани. Не образуются ни Т-, ни В-лимфоциты.
К этому блоку относили тяжелую комбинированную иммунологическую недостаточность (ТКИН), которая встречается в различных формах.
Блок II. Блок на ранних этапах развития внутритимусных Т-лимфоцитов. Полное выключение клеточного адаптивного иммунитета. У таких больных характерно возникновение тяжелых рецидивирующих вирусных инфекций, приводящих к гибели в раннем (до 1 года) возрасте; высока частота врожденных аномалий развития; в 100-1000 раз выше риск возникновения злокачественных опухолей; организм пациента не отторгает чужеродный трансплантат.
Этот блок представлен, в частности, аплазией или гипоплазией тимуса (синдром Ди Джорджи).
Блок III. Для этого блока характерна агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой (болеют мальчики). У таких детей антитела практически не вырабатываются, что приводит в первую очередь к частым, тяжело протекающим бактериальным инфекциям. Этот вариант иммунодефицита называется болезнью Брутона, он диагносцируется, как правило, во втором полугодии жизни, так как в течение первых месяцев организм ребенка защищен материнскими антителами, прошедшими через плаценту и содержащимися в материнском молоке.
Блок IV. Несколько снижено число В-лимфоцитов. Гипогаммаглобулинемия с макроглобулинемией, так как синтез IgM сохранен или даже повышен, тогда как уровень IgG и IgA резко снижен.
Блок V. Селективный дефицит IgA. Из-за отсутствия основного секреторного иммуноглобулина у таких детей развиваются в первую очередь инфекционные заболевания, связанные со слизистыми оболочками носоглотки, дыхательных путей, ЖКТ, урогенитального тракта.
Блок VI. Затрагивает процессы созревания и выхода Т-лимфоцитов в периферические лимфоидные органы и кровяное русло. Характерна сочетанная патология с преимущественным поражением функций Т-клеточного иммунитета.
В настоящее время идентифицировано более 70 врожденных дефектов как врожденной, так и адаптивной иммунной системы. Вероятно, по мере совершенствования методов молекулярной иммунодиагностики, их число будет расти. Эндогенные, как правило, генетически обусловленные дефекты одного из компонентов иммунной системы приводят к нарушению всей системы защиты организма и клинически выявляются как одна из форм первичного иммунодефицитного состояния. Так как при нормальном функционировании иммунной системы в комплексном иммунном ответе участвуют многие типы клеток и сотни молекул, в основе патогенеза клинических форм первичных ИДС лежат многочисленные варианты дефектов.
В последние годы пришло осознание того факта, что клинические проявления первичных ИДС могут наблюдаться не только у новорожденных, но и в более позднем возрасте. Это связано с тем, что дефект одного из звеньев иммунитета может какое-то время не проявляться клинически в виде повышенной инфекционной заболеваемости, так как все другие компоненты иммунитета сохранены и компенсируют этот дефект пока не истощены их резервные возможности.
Первичные ИДС – это относительно редкие заболевания, их частота в среднем составляет 1/25000 - 1/100000, хотя селективный дефицит IgA встречается гораздо чаще: 1/500 - 1/700 человек. По данным Европейского регистра первичных ИДС за 1997 год частота зарегистрированных первичных ИДС в среднем по Европе составляла 1/96000 населения, тогда как в отдельных странах она была существенно выше: 1/38000 (Великобритания); 1/12500 (Швейцария); 1/10000 (Швеция). Скорее всего такие различия обусловлены уровнем развития медицины в разных странах, и реальная частота первичных ИДС существенно выше публикуемых средних цифр.
В настоящее время общепринятой является следующая упрощенная классификация первичных ИДС:
I. Первичные ИДС с преимущественным поражением гуморального адаптивного иммунитета
1. Сцепленная с Х-хромосомой агамма(гипогамма) глобулинемия – болезнь Брутона.
2. Общая вариабельная иммунологическая недостаточность (ОВИН) – общая вариабельная гипогаммаглобулинемия.
3. Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей (медленный иммунологический старт).
4. Избирательный дефицит иммуноглобулинов (селективный дефицит IgA).
II. Первичные ИДС с преимущественным поражением Т-клеточного адаптивного иммунитета
1. Синдром Ди Джорджи (гипо-, аплазия тимуса).
2. Хронический слизисто-кожный кандидоз.
III. Комбинированные Т- и В-иммунодефициты адаптивного иммунитета
1. Тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность (ТКИН):
а) Х-сцепленная;
б) аутосомно-рецессивные.
2. Атаксия – телеангиоэктазия (синдром Луи-Барр).
3. Синдром Вискотта-Олдрича.
4. Иммунодефицит с повышенным уровнем IgM (сцепленный с Х-хромосомой).
5. Иммунодефицит с карликовостью.
IV. Дефициты фагоцитарной системы
1. Хронический лимфогранулематоз.
2. Синдром Чедиака-Хигасси.
3. Синдром гипер-IgE (синдром Джоба).
V. Дефициты системы комплемента
1. Первичные ИДС, обусловленные дефицитом компонентов комплемента.
2. Первичные ИДС, обусловленные дефицитом инактиваторов системы комплемента.
Первичные ИДС с преимущественным поражением
гуморального адаптивного иммунитета
Болезнь Брутона
Впервые в 1952 году американский педиатр Брутон (Bruton) описал 8-летнего мальчика, страдавшего различными инфекционными заболеваниями, который к 4-летнему возрасту 14 раз болел пневмонией, неоднократно отитами, синуситами, перенес сепсис и менингит. При исследовании у него в сыворотке крови не обнаружили антител. Это было первое описание первичного иммунодефицита в научной медицинской литературе, выделенного как самостоятельная нозологическая форма.
Болезнь Брутона имеет рецессивный тип наследования, сцепленный с Х-хромосомой, болеют ей только мальчики. Заболевание также обозначается как Х-сцепленная агаммаглобулинемия. Встречается с частотой 1/1000000 населения. В Великобритании частота этого иммунодефицита составляет 1/100000.
В основе болезни Брутона лежит дефект фермента цитоплазматической тирозинкиназы, который осуществляет передачу сигнала в ядро В-лимфоцитов для его активации с последующим превращением в плазматическую клетку. Тем самым становится невозможным синтез иммуноглобулинов.
Первые признаки заболевания проявляются начиная с 7-8 месяцев до 2-3 лет. Трансплацентарный перенос иммуноглобулинов обычно обеспечивает больных этой болезнью детей количеством антител, достаточным для того, чтобы избегать инфекций в течение нескольких первых месяцев жизни. В дальнейшем отсутствие синтеза антител приводит, как правило, к возникновению рецидивирующих бактериальных инфекций, преимущественно дыхательных путей и кожи. Обычно возбудителями являются стрептококки, стафилококки и грамотрицательные бактерии. Инфекции имеют тенденцию распространяться, что приводит к септицемии и менингиту. Однако у таких детей сохраняется устойчивость к вирусным инфекциям, так как клеточный иммунитет не нарушен.
При объективном осмотре находят необычно маленькие, гладкие миндалины, лимфатические узлы небольшие, селезенка не увеличена. Обращает особое внимание тот факт, что лимфоузлы, печень и селезенка не реагируют увеличением на инфекционно-воспалительный процесс в организме, что является важным диагностическим признаком.
В слизистой оболочке кишечника полностью исчезают плазматические клетки, хотя в норме они там содержаться в достаточно большом количестве. В связи с этим наблюдаются нарушения всасывания, нередко развиваются хронические энтериты. В кишечнике часто выявляют абсцессы со скоплением распадающихся лейкоцитов в криптах кишки.
При лабораторном обследовании в периферической крови отмечается резкое снижение или отсутствие В-лимфоцитов, низкие уровни или отсутствие всех классов иммуноглобулинов.
Лечение: постоянная заместительная терапия иммуноглобулинами. Введение препаратов иммуноглобулинов производится внутривенно по 200-600 мг/кг в месяц. В случае возникновения инфекционного заболевания дополнительно вводят специфические иммуноглобулины (антистафилококковый, антистрептококковый, противокоревой и т.д.).
Прогноз: при правильно поставленном диагнозе и своевременно начатом лечении относительно благоприятный.