Калетра побочные действия. Калетра: что нужно знать об этом препарате? Применение в детском возрасте

Эффективный препарат Калетра – средство, рекомендованное для лечения ВИЧ-инфицированных больных. Его действие направлено на снижение вируса в крови за счет подавления его размножения.

Калетра относится к категории противовирусных препаратов, активных к вирусу иммунодефицита человека (). Является комбинацией двух активных веществ — лопинавира (содержание в одной таблетке – 200 мг) и ритонавира (содержание — 50 мг).

Оба активных вещества обладают способностью ингибировать действие протеаз вируса иммунодефицита человека 1 и 2, а также аспартил-протеазы, что нарушает синтез белка вирусов и препятствует образованию зрелых, обладающих способностью к инфицированию вирусных частиц.

Вследствие такого действия снижается количества вируса в инфицированных пациентов.

Основная роль в процессе ингибирования протеаз вируса отводится лопинавиру. Содержание ритонавира в составе препарата ниже, функция его состоит в усилении действия лопинавира.

За счет такого сочетания активного вещества и вещества с подобными свойствами, усиливающего действие первого, основного компонента, удалось создать эффективный препарат.

Метаболиты препарата выводятся с калом (большая часть) и с .

Максимальный уровень концентрации препарата достигается спустя 4 часа после того, как лекарство поступило в организм в виде таблеток.

Препарат выпускается в двух лекарственных формах:

• покрытые оболочкой таблетки
• раствор во флаконе с дозатором

Прием таблеток – запивать водой цельную таблетку, не разламывая ее, не разжевывая. Прием Калетры в виде раствора – вместе с едой.

Назначение дозы зависит от того, получал ли пациент ранее антиретровирусные препараты.

Дозировка

• Для начинающих лечение препаратом Калетра – однократный прием 800 мг (4 таблетки)
• Для продолжающих лечение – 400 мг (2 таблетки) в два приема
• Прием в виде раствора – 5 мл два раза в день с едой
• Определение дозы для – в зависимости от массы тела (свыше 40 кг – как для взрослых пациентов, две таблетки два раза; менее 40 кг – в виде раствора)

В период грудного вскармливания, если женщине показан прием Калетры, ребенок должен быть переведен на искусственное питание.

Противопоказания

• Индивидуальная чувствительность и/или непереносимость лопинавира, ритонавира, компонентов, входящих в состав препарата
• Возраст менее трех лет
• Недостаточность печени в тяжелой форме
• Прием большой группы препаратов для лечения сопутствующих заболеваний, в том числе статинов

Особые указания

• Возраст свыше 65 лет
• Присутствие в анамнезе пациента , гипергликемии
• Панкреатит (воспаление поджелудочной железы)
• Явления резистентности/перекрестной резистентности к препаратам, в состав которых входят вещества – ингибиторы протеаз
• Гемофилия
• Повышение уровня триглицеридов и
• Почечная недостаточность

Приему препарата Калетра нередко сопутствуют побочные эффекты в разной форме проявления. Чаще всего проявляется диарея, порой сильно изматывающая пациента.

Характерны проявления слабости, усталости, недомогания, тошноты, рвоты, метеоризма, головной боли, . В принципе перечень побочных эффектов стандартен, как и с другими лекарственными средствами.

Обычно подобные явления имеют место на начальном этапе лечения. В случае затяжного характера неприятных, сопутствующих лечению проявлений, потребуется вмешательство врача.

Перечислены лишь наиболее частые побочные реакции, и любые необычные, то есть нехарактерные состояния следует обсудить со своим врачом.

Дополнительную информацию о профилактике ВИЧ узнайте из предложенного видео.

Высокоактивные антиретровирусные лекарственные препараты, в том числе, Калетра, не излечивают ВИЧ-больных, но позволяют контролировать содержание вируса и создавать препятствия для его размножения, а значит, продлевать жизнь пациентов.

Фармакологическое действие

Комбинированный противовирусный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.

Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и обеспечивает противовирусную активность препарата Калетра. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу белков вируса, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир - ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Он ингибирует опосредованный ферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, в результате чего повышается концентрация лопинавира в плазме крови.

Резистентность

Развитие резитентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, так и у пациентов, получавших ранее антиретровирусные препараты (в т.ч. ингибиторы протеазы).

В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших ранее антиретровирусную терапию, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.

Во II фазе клинических исследований препарата Калетра среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ>400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии Калетрой; 3 из 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы (нелфинавир, саквинавир, индинавир), 1 из 4 пациентов - комбинированную терапию ингибиторами протеазы (индинавир, саквинавир, ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеаз до начала терапии Калетрой. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы. Однако этих данных недостаточно для идентификации мутаций ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.

Перекрестная резистентность

Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

Вирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром изменялся в присутствии трех и более из перечисленных далее аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, M36I, I54L/T/V, 184V, G48V, L33F, 147V, 82A/C/F/S/T.

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС 50 (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0.5-96 раз выше ЕС 50 для вируса дикого типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма - в 27.9 раза.

Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.

Однако для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Фармакокинетика

Фармакокинетические исследования лопинавира в комбинации с ритонавиром у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов не выявили сколько-нибудь значимых различий между этими двумя группами.

Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изоферментов CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентрации в плазме крови.

При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут средние C ss лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза/сут.

EC 50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Всасывание

У ВИЧ-позитивных пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза/сут во время еды в течение 3 недель, средняя C max составила 9.8±3.7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч после приема.

Средняя остаточная концентрация (утром перед приемом очередной дозы) в равновесном состоянии составила в среднем 7.1±2.9 мкг/мл, а C min - 5.5±2.7 мкг/мл.

AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем 92.6±36.7 мкг×ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена.

При однократном приеме таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг с пищей AUC и C max значительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. AUC увеличивается при приеме таблеток вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500-682 ккал, 23-25% калорийности за счет жира) и высоким содержанием жира (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) на 26.9% и 18.9% соответственно по сравнению с приемом натощак. C max увеличивается на 17.6 % при приеме таблеток с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет C max . Поэтому таблетки лопинавир/ритонавир можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы составляет приблизительно на 98-99%. Лопинавир связывается как с альфа 1 -кислым гликопротеином, так и с альбумином, но имеет более высокое сродство к альфа 1 -кислому гликопротеину. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема препарата в дозе 400/100 мг 2 раза/сут и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-позитивных больных.

Метаболизм

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием цитохромной системы Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор изофермента CYP3A, ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. Было обнаружено 13 окислительных метаболитов лопинавира в плазме крови человека, 4-оксо и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира, меченого 14 С-лопинавиром, 89% радиоактивности было обеспечено неизмененным препаратом. Концентрации лопинавира перед приемом следующей дозы со временем снижаются и стабилизируются приблизительно через 10-16 дней.

Выведение

После однократного приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг через 8 дней около 10.4±2.3% от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и 82.6±2.5% от принятой дозы обнаруживается в кале, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2.2% и 19.8%. После многократного приема менее 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде почками. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч.

Применение 1 раз/сут

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применяли в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром DF в дозе 300 мг. Все препараты применяли 1 раз/сут. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг 1 раз/сут во время еды в течение 4 недель C max лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11.8±3.7 мкг/мл. Остаточная концентрация в равновесном состоянии (перед приемом утренней дозы) составляла в среднем 3.2±2.1 мкг/мл, а C min в пределах интервала дозирования - 1.7±1.6 мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем 154.1±61.4 мкг×ч/мл.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Клинически значимых различий фармакокинетики у взрослых пациентов в зависимости от пола и расы не установлено.

Фармакокинетика лопинавира у пациентов пожилого возраста не изучалась.

Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с легким или умереннымм нарушением функции печени отмечено повышение AUC и C max лопинавира на 30% и 20%, соответственно, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99.09 и 99.31% соответственно). Фармакокинетика лопинавира/ритонавира не изучалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Показания

— синдром приобретенного иммунного дефицита человека (ВИЧ-инфекция) у взрослых и детей в возрасте от 3 лет в составе комбинированной терапии.

Режим дозирования

Таблетки следует принимать внутрь, независимо от приема пищи; проглатывать целиком, их нельзя жевать или разламывать.

Взрослые

Для пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию , рекомендуемая доза препарата Калетра составляет 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут или 800/200 мг (4 таб.) 1 раз/сут.

Для пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию , рекомендуемая доза препарата Калетра составляет 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут. Применение препарата 1 раз/сут у этих пациентов не изучалось, поэтому не рекомендуется.

Сопутствующая терапия

Применение таблеток Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

В сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром, нелфинавиром таблетки Калетра можно применять в дозе 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут без коррекции дозы. При одновременном приеме с данными препаратами таблетки Калетра не следует назначать 1 раз/сут.

Дети

У детей с массой тела 40 кг и более (или с площадью поверхности тела >1.3 м 2) таблетки Калетра применяют в дозе 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут. У детей с массой тела ≤40 кг (или с площадью поверхности тела <1.3 м 2) рекомендуется применять раствор Калетра ® для приема внутрь. Применение таблеток Калетра 1 раз/сут у детей не изучалось.

Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле: ППТ (м 2)= квадратный корень из (рост в см × масса тела в кг/3600).

Побочное действие

Взрослые

У ≥ 2% пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир отмечались следующие умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты.

боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, дисфагия.

Общие нарушения: астения, лихорадка, озноб.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, парестезии.

Психические расстройства: пониженное либидо, депрессия.

артериальная гипертензия.

липодистрофия, сыпь.

миалгия.

Инфекции: бронхит.

гипогонадизм у мужчин, аменорея.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: анорексия, снижение массы тела.

Ниже перечислены побочные эффекты, наблюдавшиеся менее, чем у 2% взрослых больных, связь которых с приемом лопинавира/ритонавира очевидно не установлена.

Инфекции: гриппоподобный синдром, фурункулез, гастроэнтерит, бактериальные инфекции, средний отит, фарингит, сиаладенит, синусит и вирусные инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные опухоли: кисты и доброкачественные опухоли кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения и лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Со стороны эндокринной системы: синдром Кушинга и гипотиреоз.

Нарушения метаболизма и питания: авитаминоз, дегидратация, сахарный диабет, увеличение аппетита, лактацидоз, ожирение и прибавка массы тела.

Психические расстройства: нарушение сна, ажитация, тревога, апатия, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, нервозность и нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: амнезия, атаксия, церебральный инфаркт, судороги, головокружение, дискинезия, энцефалопатия, экстрапирамидный синдром, паралич лицевого нерва, мышечный гипертонус, мигрень, невропатия, периферический неврит, сонливость,потеря или извращение вкуса и тремор.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах и головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: мерцательная аритмия, инфаркт миокарда и сердцебиение, тромбоз глубоких вен, ортостатическая гипотензия, тромбофлебит, варикозное расширение вен и васкулит.

Со стороны дыхательной системы: астма, усиление кашля, одышка, отек легких и ринит.

Со стороны пищеварительной системы: запор, сухость во рту, энтерит, энтероколит, отрыжка, эзофагит, недержание кала, гастрит, геморрагический колит, периодонтит, стоматит и язвенный стоматит, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холангит, холецистит, гепатит, гепатомегалия, жировые отложения в печени, болезненность печени и желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне, алопеция, сухость кожи, экзема, эксфолиативный дерматит, отек лица, макулопапулезная сыпь, изменения структуры ногтей, зуд, себорея, изменение цвета кожи, язвы кожи, стрии и потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, артроз, боль в спине и остеонекроз, изменения в суставах, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: камни в почках, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение эякуляции, увеличение грудных желез, гинекомастия, импотенция.

Общие симптомы: боль в грудной клетке, боль за грудиной, недомогание, общий и периферические отеки.

Изменения лабораторных показателей: увеличение содержания глюкозы, общего холестерина и билирубина, триглицеридов, мочевой кислоты, амилазы, повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, снижение содержания неорганического фосфора, нейтропения.

Дети

Профиль нежелательных явлений у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, извращение вкуса, рвота и диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей наблюдались следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, амилазы, повышение активности ACT, АЛТ, тромбоцитопения, нейтропения, увеличение или уменьшение содержания натрия.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, синдрома Стивенса - Джонсона, многоформной эритемы и брадиаритмии.

Противопоказания к применению

— тяжелая печеночная недостаточность;

— одновременное применение с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, алкалоидами спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ловастатином, симвастатином, препаратами зверобоя продырявленного, рифампицином, вориконазолом;

— детский возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 мес до 3 лет назначают препарат в лекарственной форме - раствор для приема внутрь);

— повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при вирусном гепатите В и С, циррозе печени, легкой и умеренной печеночной недостаточности, повышении активности печеночных ферментов, гемофилии А и В, дислипидемии (в т.ч. гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии), у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда потенциальная польза от приема препарата превосходит возможный риск для матери и ребенка.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение у детей

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированныхдетей в возрасте от 6 мес до 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут не изучалось у детей.

Передозировка

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен.

Лечение. Специфического антидота не существует. Проводят мероприятия, направленные на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированное лекарственное средство с помощью промывания желудка, может быть показано назначение активированного угля. Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Лекарственное взаимодействие

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение препарата Калетра и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в т.ч. дигидропиридиновыми антагонистами кальция, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантами и силденафилом) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.

Риск значительного увеличения AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наиболее высок при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергаются метаболизму при первом прохождении через печень. В разделе "Противопоказания" перечислены препараты, которые нельзя сочетать с лопинавиром/ритонавиром, учитывая выраженность взаимодействия и возможность развития серьезных побочных реакций.

Лопинавир/ритонавир в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 и CYP1A2.

Установлено, что лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и вызывает повышение биотрансформации некоторых препаратов, метаболизирующихся под действием изоферментов под действием изоферментов системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYР3А, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин и ламивудин

При сочетании с ритонавиром или применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не было отмечено изменения фармакокинетики лопинавира.

Зидовудин и абакавир

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому возможно снижение концентрации зидовудина и абакавира. Клиническое значение возможного взаимодействия неизвестно.

Тенофовир

Показано, что лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентраций тенофовира. Механизм взаимодействия не известен. У пациентов, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует контролировать побочные эффекты последнего.

Все остальные НИОТ

При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с НИОТ, наблюдали повышение активности КФК, миалгии, миозит и редко рабдомиолиз.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Невирапин

У здоровых добровольцев, получавших невирапин и лопинавир/ритонавир, не наблюдалось изменения фармакокинетики лопинавира. У ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном применении невирапина. Полагают, что эффект невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.

Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с невирапином.

Эфавиренз

Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (3 таб) 2 раза/сут в комбинации с эфавирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% и ритонавира от 56 до 92% по сравнению с приемом таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут без эфавиренза.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изофермента CYP3A4 и, соответственно, снизить концентрации других ингибиторов протеазы, когда применяются в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с эвафирензом.

Делавирдин

Делавирдин может вызвать повышение концентраций лопинавира в плазме.

Ингибиторы протеазы

Ампренавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При лечении ампренавиром в дозе 750 мг 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение AUC и С min по сравнению с таковыми при применении ампренавира в дозе 1200 мг 2 раза/сут, при этом C max существенно не изменяется. Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с ампренавиром.

Фосампренавир

Показано, что сочетанное применение лопинавира/ритонавира и фосампренавира сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные дозы двух препаратов при их комбинированном применении не установлены (с точки зрения безопасности и эффективности).

Индинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение C max и повышение С min по сравнению с таковыми при применении индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут, при этом AUC существенно не изменяется). При назначении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с индинавиром.

Нелфинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита. При одновременном применении нелфинавира в дозе 1000 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение С min по сравнению с таковыми при лечении нелфинавиром в дозе 1250 мг 2 раза/сут, при этом АUC и C max существенно не изменяются. Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с нелфинавиром.

Ритонавир

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и С min на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

Саквинавир

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, C max и С min по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут. При назначении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.

Типранавир

При одновременном применении типранавира в дозе 500 мг 2 раза/сут с ритонавиром в дозе 200 мг 2 раза/сут и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут происходит снижение AUC и С min на 47% и 70% соответственно. Поэтому одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Другие лекарственные средства

Антиаритмические средства (амиодарон, бепридил, лидокаин и хинидин)

Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при комбинации препарата Калетра с вышеупомянутыми препаратами и, по возможности, контролировать их концентрации в плазме крови.

Дигоксин

При одновременном применении с ритонавиром в дозе 300 мг каждые 12 ч значительно повышается концентрация дигоксина. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации препарата Калетра с дигоксином, а также контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Под влиянием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитим побочных явлений со стороны сердца. Необходимо с особой осторожностью назначать лопинавир/ритонавир вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Противоопухолевые средства

При одновременном применении с ритонавиром/лопинавиром могут повыситься концентрации в плазме таких противоопухолевых препаратов, как винкристин и винбластин , с последующим потенциальным увеличением частоты неблагоприятных явлений, которые характерны для этих препаратов.

Антикоагулянты

Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина . Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО).

Антидепрессанты (тразодон)

Комбинация ритонавира и тразодона может привести к повышению концентрации тразодона и развитию побочных эффектов (в т.ч. тошнота, головокружение, артериальная гипотензия, обморок). Одновременно с ингибитором изофермента CYP3A, таким как лопинавир/ритонавир, тразодон следует применять осторожно, возможно, с понижением дозы тразодона.

Противосудорожные средства

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин индуцируют изофермент CYP3A4 и могут вызвать снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует назначать 1 раз/сут в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином. Одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира может сопровождаться умеренным снижением равновесной концентрации фенитоина, поэтому следует мониторировать концентрацию фенитоина в плазме при приеме с ритонавиром/лопинавиром.

Противогрибковые средства

Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Применять итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 мг/сут) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Ритонавир в дозе 400 мг каждые 12 ч вызвал снижение равновесной AUC вориконазола в среднем на 39%; соответственно не рекомендуется одновременное применение вориконазола с препаратом Калетра.

Антибактериальные средства

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина . У пациентов с нарушением функции почек или печени целесообразно снижение дозы кларитромицина при одновременном приеме с лопинавиром/ритонавиром.

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней C max и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3.5 и 5.7 раз соответственно. С учетом этих данных при лечении лопинавиром/ритонавиром рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (т.е. до 150 мг через день или 3 раза в неделю). Может потребоваться дополнительное снижение дозы.

Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при одновременном применении с рифампицином , назначать рифампицин в комбинации с препаратом Калетра не следует. Подобная комбинация может привести к ухудшению вирусологического ответа и потенциальному развитию резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным препаратам.

При лечении лопинавиром/ритонавиром возможно снижение терапевтической концентрации атовахона. Может потребоваться увеличение концентрации последнего.

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A4 и снижение концентрации лопинавира.

Комбинация с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона и снижению сывороточной концентрации кортизола.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция

Сывороточные концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Применять силденафил следует осторожно в пониженных дозах (25 мгкаждые 48 ч) и чаще контролировать нежелательные явления.

Применять тадалафил следует осторожно в пониженных дозах (не более 10 мг каждые 72 ч) и чаще контролировать нежелательные явления.

Применять варденафил следует осторожно в пониженных дозах (не более 2.5 мг каждые72 ч) и чаще контролировать нежелательные явления.

Лекарственные травы

При лечении лопинавиром/ритонавиром не следует назначать препараты, содержащие зверобой продырявленный , так как подобная комбинация приводит к снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме, к снижению терапевтической эффективности или развитию резистентности, возможно вследствие индукции CYP3A4.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирющихся под действием изофермента CYP3A4, таких как ловастатин и симвастатин . Увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии, в т.ч. рабдомиолиза, поэтому их сочетание с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Розувастатин и аторвастатин , метаболизм которых менее зависим от фермента CYP3A4, вместе с ритонавиром/лопинавиром следует применять с осторожностью в минимальных дозах. При приеме в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение C max и AUC аторвастатина в 4.7 и 5.9 раза соответственно,что увеличивает риск серьезных побочных реакций миопатии и рабдомиолиза.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, поэтому они не должны взаимодействовать с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Иммунодепрессанты

Концентрации циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль концентраций иммунодепрессантов в плазме, пока их уровни в крови не стабилизируются.

Метадон

Лопинавир/ритонавир вызывает снижение концентрации метадона в плазме. Рекомендуется контроль концентрации метадона в плазме.

Пероральные контрацептивы и пластыри

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с пероральными контрацептивами или пластырями, содержащими эстрогены, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции.

Клинически значимое взаимодействие не ожидается

Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, омепразолом и ранитидином.

С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с нормальной функцией печени или почек.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С. Срок годности – 4 года.

Применение при нарушениях функции печени

Калетра ® должна использоваться с осторожностью у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Рекомендуемой начальной дозой у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью является 400/100 мг (3 капс.) 2 раза/сут во время еды. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не следует назначать.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью следует применять препарат у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Особые указания

Глюкокортикостероиды

Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников, были описаны при одновременном назначении лопинавира/ритонавира с интраназальным и ингаляционным флутиказоном. Развитие похожих симптомов при совместном использовании лопинавира/ритонавира с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном, такими как будесонид, не может быть исключено. Особую осторожность следует соблюдать при назначении лопинавира/ритонавира с любым ингаляционным или интраназальным ГКС. Целесообразно обсудить возможность назначения другого ГКС, особенно при необходимости в длительном лечении.

Средства, улучшающие эректильную функцию

Особую осторожность следует соблюдать при применении силденафила, тадалафила или варденафила у больных, принимающих лопинавир/ритонавир, поскольку при одновременном приеме этих препаратов можно ожидать значительное повышение их концентрации в плазме и развитие побочных эффектов таких, как артериальная гипотензия и длительная эрекция.

Антимикобактериальные средства

Назначение рифампицина одновременно с ритонавиром/лопинавиром сопровождается дозозависимым снижением концентрации лопинавира в плазме по сравнению с применением лопинавира/ритонавира в стандартной дозе 400/100 мг без рифампицина. Повышение уровня АЛТ и ACT наблюдалось при приеме лопинавира/ритонавира в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. При одновременном приеме с рифампицином лопинавир/ритонавир следует назначать в стандартной дозе, по крайней мере, в течение 10 дней до назначения рифампицина, только после этого возможно дальнейшее титрование дозы лопинавира/ритонавира в сторону увеличения. Необходимо тщательно контролировать функцию печени.

Нарушение функции печени

Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируются в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата пациентам с нарушенной функцией печени. Применение лопинавира/ритонавира не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных пациентов с HCV-инфекцией и легким или умеренным нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме приблизительно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного повышения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В клинической практике зарегистрированы случаи нарушения функции печени, в т.ч. с летальным исходом. Обычно они наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную лекарственную терапию. Связь таких случаев с терапией Калетрой не установлена. В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ, АЛТ особенно в первые месяцы после назначения препарата.

Сахарный диабет/гипергликемия

В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства (или повышать их дозы). Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с применением ингибиторов протеазы не представляется возможным.

Панкреатит

У пациентов, получавших Калетру, наблюдалось развитие панкреатита, в т.ч. на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Связь этого нежелательного явления с применением Калетры не установлена, тем не менее, значительное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения Калетрой.

Резистентность/перекрестная резистентность

При изучении ингибиторов протеазы была зафиксирована перекрестная резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

Перераспределение жира

На фоне антиретровирусной терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением "горба буйвола", уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.

Повышение уровня липидов

Лечение Калетрой приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует контролировать уровни триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с использованием препарата Калетра, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (в т.ч. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (в т.ч. прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий ИМТ, выраженная иммуносупрессия). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Применение у пожилых пациентов

Количество пациентов старше 65 лет было недостаточным для оценки возможных отличий на лечение лопинвиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Использование в педиатрии

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированныхдетей в возрасте от 6 мес до 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут не изучалось у детей.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственная форма" type="checkbox">

Лекарственная форма

Раствор для приема внутрь

Состав

1 мл раствора содержит

активные вещества: лопинавир 80 мг

ритонавир 20 мг

вспомогательные вещества: полиоксил 40, гидрогенизированное касторовое масло; вода очищенная, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия сахарин, калия ацесульфам, лимонная кислота безводная, этанол безводный, пропиленгликоль, левоментол, повидон, глицерин, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, отдушка Магнасвит 110, масло мяты перечной, отдушка ванильная, отдушка хлопковая кондитерская.

Описание

Прозрачный раствор от светло-жёлтого до золотого цвета, не содержащий посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Лопинавир и ритонавир.

Код АТХ

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Не установлено существенных отличий в фармакокинетических параметрах у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц. Лопинавир практически полностью распадается под действием CYP3A. Ритонавир тормозит метаболическое разложение лопинавира, и таким образом, обусловливает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. Средняя концентрация лопинавира в равновесном состоянии выше в 15–20 раз, по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7 % от концентрации, которая наблюдается после введения ритонавира в дозе 600 мг дважды в сутки. Антивирусная эффективная концентрация EC50 лопинавира приблизительно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Антивирусная активность препарата обусловлена присутствием лопинавира.

Всасывание: максимальная концентрация (Сmax) лопинавира в плазме крови составляет (9,6 ± 4,4) мкг/мл приблизительно через 4 часа после введения. Средняя минимальная концентрация в равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляет (5,5 ± 4,0) мкг/мл. Величина AUC (площадь под кривой концентрация-время) для лопинавира через 12 часов после введения составляет (82,8 ± 44,5) мкг/час/мл. После еды (500 ккал, 25 % жиров) концентрация лопинавира после применения препарата Калетра® в виде капсул или раствора не отличалась. При введении препарата натощак средние величины AUC и Сmax для лопинавира при применении препарата Калетра® в виде раствора были на 22 % меньше, по сравнению с величинами, полученными после введения капсул препарата Калетра®.

Влияние пищи на всасывание при пероральном введении

Биодоступность лопинавира/ритонавира в виде раствора не изменяется при приеме с пищей с умеренным содержанием жиров. Для увеличения биодоступности и минимизации колебаний фармакокинетических параметров препарат Калетра® рекомендуется принимать вместе с пищей.

Распределение: в равновесном состоянии приблизительно 98–99 % лопинавира связывается с белками плазмы.

Метаболический распад: лопинавир метаболизируется, преимущественно, путем окисления, интенсивно распадается в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности, изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и, тем самым, тормозит распад лопинавира и обусловливает увеличение его концентрации в плазме крови. Выведение: период полувыведения лопинавира на протяжении 12-часового перерыва между введениями препарата, составляет 5–6 часов, а клиренс лопинавира равен 6–7 л/час.

Применение один раз в сутки

Многократное применение 800/200 мг лопинавира/ ритонавира 1 раз в сутки с едой приводит к Сmax лопинавира (11,8 ± 3,7) mг/мл через 6 часов после применения. Средние равновесные концентрации лопинавира до утренней дозы составляют (3,2 ± 2,1) mг/мл и минимальные концентрации между приёмами препарата - (1,7 ± 1,6) mг/мл.

Среднее значение AUC в течение 24 часов составляет (154,1 ± 61,4) mг·ч/мл.

Фармакокинетика у детей

В дозах лопинавир/ритонавира 300мг/75 мг/м2 перорально устойчивые средние уровни AUC, Сmax и Сmin составляют (72,6 ± 31,1) mг·час/мл, (8,2 ± 2,9) mг/мл и (3,4 ± 2,1) mг/мл, соответственно, после лопинавира/ ритонавира в пероральном растворе в дозах 230 мг/57,5 мг/м2 без невирапина, и (85,8 ± 36,9) mг·час/мл, (10,0 ± 3,3) mг/мл и (3,6 ± 3,5) mг/мл, соответственно, после лопинавира/ритонавира в пероральном растворе в дозах 300 мг/75 мг/м2 в комбинации с невирапином.

Пациенты пожилого возраста

Отличий, зависимых от возраста или наследственности не обнаружено.

Почечная недостаточность

Почечный клиренс лопинавира незначителен, уменьшение общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени наблюдается ограниченное увеличение общих концентраций лопинавира, приблизительно на 30 %, не имеющее клинической значимости.

Фармакодинамика

Лопинавир - ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 - предотвращает расщепление gag-pol-полипротеина, приводя к продукции незрелого неинфекционного вируса.

Ритонавир - пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1- и ВИЧ-2- аспартилпротеаз для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, не способных к инициированию новых циклов инфицирования. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и низкой ингибирующей активностью против аспартил-протеаз человека.

Показания к применению

Препарат Калетра® показан для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными препаратами ВИЧ-1-инфицированных взрослых, подростков и детей в возрасте старше 2 лет.

Выбор препарата Калетра® для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, имеющих опыт лечения ингибитором протеаз, должен быть основан на тестировании индивидуальной резистентности и истории болезни пациентов.

Способ применения и дозы

Препарат Калетра® должны назначать врачи, которые имеют опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Позология

Применение в педиатрии (дети от 2 лет и старше).

Рекомендованная доза препарата Калетра® составляет 230/57,5 мг/м2 дважды в день, совместно с приемом пищи. Максимальная доза 400/100 мг дважды в день. Препарат Калетра® не должен применяться у детей в режиме один раз в день. Доза 230/57,5 мг/м2 может оказаться недостаточной у некоторых детей при сопутствующем приеме невирапина и эфавиренза. Для данных пациентов следует рассмотреть возможность повышения дозы препарата Калетра® до 300/75 мг/м2. Если предпочтительным является дозирование в пересчете на массу тела, то для пациентов с массой тела равной или превышающей 15–40 кг доза составляет 10/2,5 мг/кг два раза в день, если прием препарата Калетра® не сочетается с приемом невирапина или эфавиренза. Препарат должен применяться с использованием калиброванного дозирующего устройства.

Рекомендовано применение раствор для перорального применения в случаях необходимости точного дозирования у детей, исходя из площади поверхности тела. Однако в случаях необходимости использования твердых лекарственных форм у детей с массой тела менее 40 кг или с площадью поверхности тела от 0,5 до 1,4 м2 и способных проглотить таблетку, может применяться таблетка 100 мг/25 мг. Доза для взрослых, препарата в таблетках (400/100 мг дважды в день) может использоваться у детей с массой тела 40 кг и более, либо площадью поверхности тела более 1,4 м2. Таблетированные формы должны применяться перорально, их необходимо проглатывать целиком, не разжевывать, не ломать и не измельчать (см. инструкцию по медицинскому применению соответствующей лекарственной формы).

*Площадь поверхности тела (ППТ) рассчитывается по следующей формуле:

ППТ (м2) = √(Рост (см) х Вес (кг)/3600)

Дети до 2 лет. Эффективность и безопасность применения препарата Калетра® у детей до 2 лет еще не установлена. Имеющиеся в настоящий момент данные описаны в разделе «Фармакокинетика», однако нельзя дать рекомендаций по применению. Общее количество этанола и пропиленгликоля всех лекарственных средств, в том числе препарата Калетра®, раствора для приема внутрь, которые будут вводиться детям, должны быть приняты во внимание для того, чтобы избежать токсичности этих вспомогательных веществ (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции печени. У ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени наблюдалось увеличение концентрации лопинавира в плазме крови на 30 %, однако клинического значения не ожидается (см. раздел «Фармакокинетика»). Нет данных в отношении пациентов с тяжелой степенью нарушений функций печени, Калетра® не должна использоваться у данных пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек. С учетом низкого почечного клиренса лопинавира и ритонавира, увеличение концентрации в плазме у пациентов с почечной недостаточностью не предполагается. Ввиду высокой степени связывания с белками крови, маловероятно значимое выведение препарата при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Метод применения. Калетра® применяется перорально и должна всегда приниматься совместно с приемом пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Введение раствора для приема внутрь с помощью зонда для искусственного кормления

Назначенная доза раствора для приема внутрь может быть введена через зонд для искусственного кормления. Следуйте инструкциям для применения зонда для искусственного кормления, чтобы ввести препарат. Калетра®, как и другие препараты, содержащие спирт, не рекомендуется для применения с полиуретановыми зондами для искусственного кормления из-за потенциальной несовместимости.

Побочные действия

а) Общий профиль безопасности

Безопасность лопинавир/ритонавира изучалась на 2600 пациентах в ІІ–ІV фазах клинических исследований, из которых более 700 получали дозу 800/200 мг (6 капсул или 4 таблетки) один раз в день вместе с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), в некоторых исследованиях, Калетра® была использована в комбинации с эфавирензом или невирапином.

Наиболее частой побочной реакцией, связанной с терапией лопинавир/ритонавиром, была диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота может иметь место в начале лечения, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия может начаться позже. Лечение нежелательных явлений привело к преждевременному прекращению исследования у 7 % пациентов II–IV фазы исследований.

Важно отметить, что случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов, получающих лопинавир/ритонавир, в том числе тех, у кого проявлялась гипертриглицеридемия. Кроме того, сообщалось о редких случаях удлинения PR интервала от легкой до средней степени тяжести во время терапии лопинавир/ритонавиром.

б) Список побочных реакций

Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у взрослых.

Побочные реакции, о которых сообщалось, были от средней до тяжелой степени тяжести, с возможной или вероятной причинно-следственной связью. Нижеприведенные побочные реакции распределены по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (свыше 10 %), часто (1–10 %), нечасто (0,1–1 %), редко (0,01–0,1 %).

Очень часто

Инфекции верхних дыхательных путей

Диарея, тошнота

Инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая целлюлит, фолликулит и фурункулы

Анемия, лейкопения, нейтропения, лимфоаденопатия

Гиперчувствительность, включая крапивницу и ангионевротический отек

Тревожность

Нарушение содержания глюкозы крови, включая сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, снижение веса, снижение аппетита

Головная боль (включая мигрень), невропатия (включая периферическую невропатию), головокружение, бессонница

Гипертензия

Панкреатит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит и колит, боль в животе (в верхней и нижней частях), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм

Гепатит, включая повышение АСТ, АЛТ и ГГТ (гамма-глютамилтранспептидаза)

Сыпь, включая макулопапулезную сыпь, дерматит/сыпь, включая экзему и себорейный дерматит, ночное потоотделение, зуд

Миалгия, мышечно-скелетная боль, включая артралгии и боль в спине, мышечные нарушения, включая мышечную слабость и судороги

Эректильная дисфункция, нарушения менструального цикла – аменорея, меноррагия

Утомляемость, включая астению

Синдром иммунной реактивации

Гипогонадизм

Необычные сновидения, снижение либидо

Цереброваскулярные нарушения, судороги, дисгевзия, агевзия, тремор

Нарушение со стороны органов зрения

Звон в ушах, головокружение

Атеросклероз и вызванный им инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана

Тромбоз глубоких вен

Гастроинтестинальное кровотечение, включая гастроинтестинальные язвы, дуоденит, гастрит и ректальное кровотечение, стоматит и оральные язвы, недержание кала, запор, сухость во рту

Жировая дистрофия печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия

Рабдомиолиз, остеонекроз

Снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия

Алопеция, капиллярит, васкулит

Увеличение веса, увеличение аппетита

Частота не установлена

Синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема

в) Описание побочных реакций

Сообщалось о синдроме Кушинга у пациентов принимающих лопинавир/ритонавир одновременно с флутиказоном интраназально или ингаляционно, также это может произойти с другими кортикостероидами которые метаболизируются через Р450 3А, например, будесонид.

Сообщалось о повышении креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозите, и, редко, рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с ингибиторами нуклеозидов обратной транскриптазы.

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или опортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (например, болезнь Грейвса).

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска с прогрессирующей стадией ВИЧ или при долгосрочном применении комбинированной антиретровирусной терапии.

Побочные реакции, отмеченные в клинических исследованиях у детей.

У детей в возрасте от 2 лет и старше профиль побочных реакций и переносимость препарата были такими же, как у взрослых пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру или к какому-либо неактивному компоненту препарата

Одновременное применение с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от CYP3A, и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к появлению серьезных и/или опасных для жизни реакций: альфузозин, ранолазин, дронедарон, фузидиевая кислота, колхицин (у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью), астемизол, терфенадин, блонансерин, луразидон, пимозид, мидазолам перорально, триазолам, цизаприд, ловастатин, симвастатин, сальметерол, кветиапин амиодарон, алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин) аванафил, силденафил для лечения легочной артериальной гипертензии и варденафил

Одновременное применение с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

Тяжелая печеночная недостаточность

Дети до 2 лет, беременные женщины и пациенты, получавшим дисульфирам или метронидазол из-за возможного риска токсичности в сочетании с вспомогательным веществом (пропиленгликоль).

С осторожностью: пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью.

Лекарственные взаимодействия

Калетра® содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение препарата Калетра® и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A может привести к увеличению плазменных концентраций других лекарственных препаратов, что, в свою очередь, может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Калетра® не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, применяемых в клинической практике (см. раздел «Противопоказания»).

Калетра® in vivo индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются с помощью ферментной системы цитохрома P450 (включая CYP2C9 и CYP2C19), а также путем глюкуронизации. Это явление может привести к снижению плазменных концентраций и потенциальному снижению эффективности совместно назначаемых лекарственных средств.

Лекарственные препараты, противопоказанные именно в связи с предполагаемым спектром взаимодействий и возможностью серьёзных нежелательных явлений, перечислены в разделе «Противопоказания»

Известные и предполагаемые взаимодействия с отдельными антиретровирусными и не-антиретровирусными лекарственными препаратами перечислены в таблице ниже.

Особые указания

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Заболевания печени

Безопасность и эффективность препарата Калетра® не была установлена у больных с сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени. Калетра® противопоказана пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

При лечении комбинацией антиретровирусных препаратов пациентов с хроническим гепатитом B или C существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С, необходимо обратиться к инструкции по применению этих лекарственных средств.

У пациентов с предшествующим нарушением функции печени, включая хронический гепатит, наблюдается повышенная частота нарушений функциональных печеночных проб во время сочетанной противовирусной терапии, которые должны контролироваться согласно принятой стандартной практике. При появлении симптомов ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Были получены сообщения о повышении уровня трансаминаз с или без повышения уровня билирубина у ВИЧ-1 моноинфицированных пациентов и у лиц, которым проводилась профилактика после контакта, через 7 дней после начала терапии лопинавиром/ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях печеночная дисфункция носила тяжелый характер.

Соответствующие лабораторные исследования должны проводиться до начала терапии лопинавиром/ритонавиром, следует тщательно проводить мониторинг во время лечения.

Заболевания почек

Почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначительный, увеличения концентрации в плазме крови, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается. В виду того, что лопинавир и ритонавир обладают высокой белковосвязывающей способностью, маловероятно, что их концентрация значительно снизится с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.

Гемофилия

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и B, которые лечились ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначали дополнительный фактор VIII. В большинстве указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено, если оно было прервано. Отмечали причинно-следственную связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны быть проинформированы о возможности повышенной кровоточивости.

Панкреатит

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получающих препарат Калетра®, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев у пациентов отмечалось наличие панкреатита в анамнезе и/или одновременная терапия другими препаратами, связанными с панкреатитом. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У лиц с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может повышаться. Следует рассмотреть возможность развития панкреатита в случае развития таких симптомов, как тошнота, рвота, боль в животе или в случае наличия отклонений по лабораторным тестам, таким как повышение уровня сывороточных липаз или амилаз. Следует обследовать пациентов, у которых появляются такие симптомы, а прием препарата Калетра® следует приостановить, если установлен диагноз панкреатит (см. раздел «Побочные действия»).

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом при прохождении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на условно-патогенные микроорганизмы. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония. Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости – назначать соответствующее лечение.

Так же были получены сообщения касательно аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса) в условиях реактивации иммунитета. Тем не менее, время сообщения о таких проявлениях очень различно и они могут появляться много месяцев спустя после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза является многофакторной (включая прием кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи его наблюдались и у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном действии комбинированной противовирусной терапии (CART). Если больной ощущает боль в суставах, трудности при движении, рекомендуется обратиться к врачу.

Удлинение интервала PR

Лопинавир/ритонавир вызвал умеренное асимптоматическое| удлинение интервала PR некоторых взрослых здоровых испытуемых. Имеются редкие сообщения об атриовентрикулярной блокаде 2-й, 3-й степени у больных с анамнезом заболевания сердца, нарушения проводимости и у пациентов, получавших препараты, удлиняющие интервал PR (например, верапамил или атазанавир), при одновременном применении лопинавира/ ритонавира. Препарат Калетра® следует назначать осторожно таким пациентам.

Масса тела и параметры метаболизма

Во время противовирусной терапии могут развиться увеличение массы тела и повышение уровней липидов крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем за течением заболевания и образом жизни. В отношении липидов имеются доказательства связи с лечением в некоторых случаях, в то время как для увеличения массы тела такие доказательства связи с каким-либо конкретным лечением отсутствуют. В отношении контроля за уровнем липидов следует обратиться к действующим инструкциям по лечению ВИЧ. Липидные нарушения следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Лекарственные взаимодействия

Калетра® содержит лопинавир/ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Препарат Калетра® может повышать в плазме концентрации лекарственных средств, которые в основном метаболизируют под воздействием CYP3A. Такое повышение концентрации в плазме принимаемых совместно лекарственных средств может усиливать или удлинять их терапевтическое действие и их нежелательные явления (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»). Сильные ингибиторы CYP3A, такие как ингибиторы протеаз, могут повышать экспозицию бедаквилина, что может приводить к увеличению риск связанных с бедаквилином нежелательных явлений. Таким образом, следует избегать сочетания бедаквилина и лопинавира/ритонавира. Однако если польза перевешивает риск, то сочетанное применение этих препаратов должно проводиться с осторожностью. Рекомендуется более частый контроль ЭКГ и контроль трансаминаз (см. раздел «Лекарственные взаимодействия» и инструкцию по применению бедаквилина).

Препарат Калетра® не назначают одновременно с колхицином, в особенности у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Были зарегистрированы угрожающие жизни случаи и случаи со смертельным исходом у пациентов, получавших терапию колхицином и сильными ингибиторами изофермента CYP3A, такими как ритонавир (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»).

Сочетание препарата Калетра® с:

Тадалафилом, показанным для лечения легочной артериальной гипертензии, не рекомендуется (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»);

Фузидовой кислотой при костно-суставных инфекциях не рекомендуется (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»);

Сочетание препарата Калетра® с аторвастатином не рекомендуется. Если использование аторвастатина крайне необходимо, то следует применять наименьшие возможные дозы аторвастатина при условии тщательного контроля безопасности. Осторожность следует проявлять и учитывать возможность уменьшения дозы при использовании препарата Калетра® одновременно с розувастатином. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-CoA-редуктазы, то рекомендуются правастатин и флувастатин (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Ингибиторы фосфодиэстеразы PDE5

Следует с осторожностью применять силденафил или тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих препарат Калетра®. Ожидается, что совместное применение этих лекарственных средств с препаратом Калетра® значительно повысит их концентрацию в плазме крови и приведет к появлению побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, обмороки, зрительные нарушения, длительная эрекция (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Одновременное применение аванафила или варденафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Применение силденафила и препарата Калетра® противопоказано у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Одновременный прием лопинавира/ритонавира с варденафилом противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Особую осторожность следует проявлять при назначении препарата Калетра® и лекарственных средств, известных как препараты, способные удлинить интервал QT, такие как: хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Препарат Калетра® может повышать их концентрацию при совместном приеме и приводить к усилению их нежелательного действия на сердце. Сообщалось о нежелательных явлениях со стороны сердца при применении препарата Калетра® в доклинических исследованиях; поэтому в настоящее время нельзя полностью исключить возможное потенцирование препаратом Калетра® сердечных эффектов (см. раздел «Побочные действия»).

Не рекомендуется сочетанное назначение препарата Калетра® с рифампицином. Рифампицин в сочетании с препаратом Калетра® вызывает значительное снижение концентраций лопинавира, что может, в свою очередь, существенно уменьшать его терапевтический эффект. Адекватной экспозиции лопинавира/ритонавира можно достичь при использовании более высоких доз препарата Калетра®, но это связано с более высоким риском токсического действия на печень и желудочно-кишечный тракт. Таким образом, такого сочетанного применения следует избегать, если оно не является крайне необходимым (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Кортикостероиды

Одновременное применение препарата лопинавира/ритонавира и ингаляционного, инъекционного или интраназального флутиказона, будесонида, триамцинолона или иных глюкокортикоидов, которые метаболизируются под действием CYP3A, не рекомендуется, если потенциальная польза от лечения не перевешивает риск системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона пропионата может значительно повышать плазменные концентрации флутиказона пропионата и снижать сывороточные концетрации кортизола. Сообщалось о развитии системных эффектов кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников, у больных, получавших лопинавир/ритонавир и ингаляции или интраназальное введение флутиказона пропионата или будесонида, или инъекции триамцинолона (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Пациенты, принимающие препарат Калетра®, раствор для приема внутрь, особенно с нарушением функции почек или сниженной способностью к метаболизму пропиленгликоля (например, лица азиатского происхождения), должны находиться под строгим контролем в связи с возможностью развития побочных реакций, обусловленных токсическим действием пропиленгликоля (например, судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, лактатацидоз, нефротоксичность, гемолиз) (см. раздел «Противопоказания»).

Калетра® не излечивает ВИЧ-инфекции или СПИД. Хотя и было показано, что эффективное подавление вирусов противовирусными препаратами существенно снижает риск половой передачи, остаточный риск нельзя полностью исключить. Предосторожности против передачи инфекции половым путем необходимо принимать в соответствии с национальными руководствами. Лица, принимающие препарат Калетра®, также подвержены риску развития ВИЧ-ассоциированных заболеваний и СПИДа.

Кроме пропиленгликоля, Калетра® содержит этанол (42 объёмных %), который потенциально опасен для лиц с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, травмами и заболеваниями головного мозга, а также для беременных и детей. Он может изменить или усилить действие других лекарственных средств. Калетра® содержит до 0,8 г фруктозы в одной дозе, при надлежащем применении, что неуместно для лиц с врожденной непереносимостью фруктозы. Калетра® содержит до 0,3 г глицерина в одной дозе, что только при передозировке может вызвать головную боль и желудочно-кишечные расстройства. Также, в растворе препарата Калетра® содержится полиоксол 40, гидрогенизированное касторовое масло и калий, поэтому при употреблении больших доз препарата могут возникнуть желудочно-кишечные расстройства. О наличии калия в препарате следует предупреждать пациентов, получающих диету с низким содержанием калия.

Особый риск токсичности препарата Калетра®, раствор для приема внутрь, связан с содержанием в лекарственном средстве этанола и пропиленгликоля

Медицинские работники должны знать, что Калетра® раствор для перорального применения имеет высокую концентрацию и содержит 42,4 объемных % этанола и 15,3 % (масса на объём) пропиленгликоля. Каждый 1 мл раствора препарата Калетра® содержит 356,3 мг спирта и 152,7 мг пропиленгликоля.

Особое внимание должно быть уделено расчету дозы препарата Калетра®, выписке рецепта, распространению информации и инструкций по дозированию для сведения к минимуму риска для лекарственных ошибок и передозировки. Это особенно важно для маленьких детей.

Количество этанола и пропиленгликоля всех лекарств, которые назначены ребенку, должны быть приняты во внимание для того, чтобы избежать токсичности этих вспомогательных веществ. У детей необходимо внимательно следить за токсичностью, связанной с препаратом Калетра®, раствор для приема внутрь, в том числе: гиперосмолярность с или без молочнокислого ацидоза, почечная токсичность, угнетение центральной нервной системы (в том числе ступор, кома и апноэ), судороги, гипотония, нарушения ритма сердца и изменения на ЭКГ, гемолиз.

Случаи кардиотоксичности, которые угрожали жизни в постмаркетинговых данных (в том числе полная атриовентрикулярная (AV) блокада, брадикардия и кардиомиопатия), молочнокислый ацидоз, острая почечная недостаточность, угнетение ЦНС и респираторные осложнения, приводящие к смерти, были зарегистрированы в основном у недоношенных новорожденных, принимающих препарат Калетра®, раствор для перорального применения (см. разделы «Противопоказания» и «Передозировка»).

Применение у детей

В клинических исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 месяцев до 18 лет профиль побочных эффектов был сходным с таковым у взрослых.

Препарат Калетра® не должен применяться у детей в режиме один раз в день.

Беременность и период лактации

Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, данные исследований на животных, а также клинический опыт у беременных женщин следует принимать во внимание для того, чтобы охарактеризовать безопасность для плода.

Действие лопинавира/ ритонавира было изучено более чем у 3000 женщин во время беременности, включая более 1000 женщин во время первого триместра.

В постмаркетинговых наблюдениях Антиретровирусного Реестра Беременных, основанного в январе 1989 года, о повышенном риске врожденных дефектов не сообщалось, среди более чем 600 женщин, принимавших лопинавир/ритонавир в первом триместре беременности. Распространенность врожденных дефектов при применении лопинавира в любом триместре беременности можно сравнить с распространенностью врожденных дефектов в общей популяции. Врожденные дефекты, указывающие на общую этиологию, не наблюдались.

На основе вышеуказанных данных, мальформативный риск у человека маловероятен. При клинических показаниях лопинавир может использоваться во время беременности.

Период лактации

Исследования у мышей показали, что лопинавир выделяется с молоком. Не известно, выделяется ли это лекарственное средство с молоком женщин. В качестве общего правила рекомендуется, чтобы матери, инфицированные ВИЧ, не кормили детей грудью ни при каких обстоятельствах для того, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Фертильность

Данные исследований у животных не показали влияния на фертильность. Отсутствуют данные о влиянии лопинавира/ритонавира на фертильность у человека.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует проинформировать, что во время приема препарата Калетра® наблюдалась тошнота (см. раздел «Побочные действия»).

Раствор для приема внутрь Калетра® содержит примерно 42 объемных % спирта.

Передозировка

Симптомы: слюнотечение, рвота, диарея, атаксия, кахексия, дегидратация, тремор.

Лечение: общая терапия на фоне наблюдения за жизненно важными функциями и клиническим состоянием больного. Специфического антидота для лопинавира/ритонавира не существует. При возможности следует удалить из желудка остатки не всосавшегося препарата путём стимуляции рвоты или промывания желудка. Для облегчения удаления остатков препарата можно использовать активированный уголь. Поскольку лопинавир/ритонавир активно связываются с белками плазмы, проведение диализа не приведет к значительному выведению препарата из организма.

Форма выпуска и упаковка

По 60 мл препарата в полиэтилентерефталевом пластиковом флаконе янтарного цвета с навинчивающимся полипропиленовым колпачком, имеющим приспособление, препятствующее открытию флакона детьми.

Противовирусные-анти-ВИЧ средства.

Состав Калетра

Лопинавир+Ритонавир.

Производители

ЭббВи Дойчланд ГмбХ и Ко.КГ упаковано ЗАО "Ортат" (Германия), Эбботт ГмбХ и Ко.КГ (Германия), Эбботт ГмбХ и Ко.КГ, упаковано ЗАО "Ортат" (Германия)

Фармакологическое действие

Комбинированный противовирусный препарат.

Лопинавир - ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag (group-specific antigens)-полимеразной связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир ингибирует в печени опосредованный ферментом CYP3A метаболизм лопинавира, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови.

Лопинавир и ритонавир первично метаболизируются и выводится печенью, поэтому у больных с печеночной недостаточностью возможно повышение их концентрации в плазме крови.

Лопинавир и ритонавир в высокой степени связываются с белками и не удаляются при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Побочное действие Калетра

Со стороны лабораторных показателей:

• гипергликеми,
• повышение активности АЛ,
• повышение общего холестерина и триглицеридов в плазме крови.

Со стороны системы кроветворения:

• анеми,
• лейкопени,
• лимфоаденопатия.

Со стороны эндокринной системы:

• синдром Кушинг,
• гипотиреоидизм.

Со стороны обмена веществ:

• авитамино,
• дегидратаци,
• нарушение толерантности к глюкоз,
• молочный ацидо,
• ожирени,
• периферические отеки и снижение массы тела.

Со стороны нервной системы:

• нарушения сн,
• возбуждени,
• амнези,
• беспокойств,
• атакси,
• нарушения ориентаци,
• депресси,
• головокружени,
• дискинези,
• эмоциональная лабильност,
• энцефалопати,
• бессонниц,
• снижение либид,
• нервозност,
• невропати,
• парестези,
• периферические неврит,
• сонливост,
• нарушения процессов мышлени,
• тремор.

Со стороны органов чувств:

• нарушение зрени,
• средний оти,
• изменения вкус,
• шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• артериальная гипертензи,
• тахикарди,
• тромбофлеби,
• васкулит.

Со стороны дыхательной системы:

• бронхи,
• одышк,
• отек легки,
• синусит.

Со стороны органов пищеварения:

• диаре,
• анорекси,
• холецисти,
• запо,
• сухость во рт,
• диспепси,
• дисфаги,
• энтероколи,
• отрыжк,
• эзофаги,
• недержание кал,
• метеориз,
• гастри,
• гастроэнтери,
• геморрагический коли,
• повышение аппетит,
• панкреати,
• сиаладени,
• стоматит и язвенный стоматит.

Со стороны кожных покровов:

• алопеци,
• сухость кож,
• эксфолиативный дермати,
• фурункуле,
• макуло-папулезная сып,
• изменения структуры ногте,
• кожный зу,
• доброкачественные новообразования кож,
• изменения цвета кожи и избыточное потоотделение.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

• артралги,
• артро,
• миалгия.

Со стороны мочеполовой системы:

• нарушения эякуляци,
• гинекомасти,
• мужской гипогонадиз,
• нефролитиа,
• нарушения мочеиспускания.

Прочие:

• боль в спин,
• в груд,
• загрудинная бол,
• озно,
• отек лиц,
• лихорадк,
• гриппоподобный синдро,
• недомогание.

Показания к применению

ВИЧ-инфекция у взрослых и детей старше 2 лет (в составе комбинированной терапии).

Выбор препарата Калетра при лечении пациентов инфицированных ВИЧ-1 и получавших ранее ингибиторы протеазы должен основываться на индивидуальном определении резистентности вируса и предшествующей терапии.

Противопоказания Калетра

Тяжелая печеночная недостаточность; - одновременное применение с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цисапридом, пимозидом, амиодароном, алкалоидами спорыньи, флекаинидом, пропафеноном, рифампицином и препаратами, содержащими зверобой; - повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру и другим компонентам препарата.

Передозировка

Лечение:

• промывание желудк,
• введение активированного угл,
• поддержание функции жизненно важных систем организм,
• наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Диализ малоэффективен (высокая степень связывания с белками).

Специфического антидота нет.

Взаимодействие

Одновременное назначение препарата Калетра и препаратов, первично метаболизирующихся системой CYP3A, (астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цисаприд, пимозид, амиодарон, эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин) может увеличить или удлинить их терапевтическое действие и побочные эффекты.

Препарат Калетра не следует применять одновременно с препаратами, метаболизм которых зависит от активности CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид), и повышение содержания которых в плазме крови может привести к серьезным или угрожающим жизни побочным эффектам.

Калетра in vivo повышает биотрасформацию некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются посредством ферментной системы цитохрома P450, а также посредством глюкуронизации.

Диданозин следует принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема Калетры (устойчивые к действию желудочного сока лекарственные формы диданозина следует принимать через 2 ч после приема пищи).

Калетра снижает концентрации зидовудина и абакавира в плазме крови.

Концентрации лопинавира снижается при одновременном назначении с невирапином.

Калетра увеличивает в плазме крови концентрации ингибиторов ВИЧ-протеазы индинавира, нелфинавира и саквинавира.

Концентрации антиаритмических препаратов (бепридила, лидокаина и хинидина) могут повышаться при одновременном назначении с Калетрой (следует соблюдать осторожность и, при возможности, контролировать их концентрацию в плазме крови).

Концентрации варфарина могут изменяться при одновременном назначении с препаратом Калетра (рекомендуется контроль показателей свертывающей системы крови).

Противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) снижают концентрацию лопинавира.

Калетра повышает концентрации дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин) в плазме крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин и симвастатин) в значительной степени метаболизируются CYP3A4, и при одновременном назначении с препаратом Калетра их концентрация в плазме может значительно повыситься (риск развития миопатии и рабдомиолиза).

Аторвастатин и церивастатин в меньшей степени метаболизируются CYP3A4.

Дексаметазон может индуцировать CYP3A4 и снижать концентрацию лопинавира в крови.

Одновременный прием препарата Калетра может повысить концентрацию циклоспорина и такролимуса в крови (рекомендуется более частое определение терапевтической концентрации этих препаратов до установления стабильного состояния).

Концентрация в плазме кетоконазола и итраконазола может повыситься.

Калетра умеренно увеличивает AUC кларитромицина.

Больным с почечной/печеночной недостаточностью необходимо снижение дозы кларитромицина.

Калетра снижает концентрацию метадона.

В связи с тем, что концентрация этинилэстрадиола может снижаться, следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции при одновременном приеме эстрогеносодержащих контрацептивов и препарата Калетра.

Рифампицин снижает концентрацию лопинавира, что может привести к значительному снижению терапевтической эффективности последнего.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) снижает концентрацию активных веществ препарата Калетра в плазме, что может привести к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Возможно увеличение концентрации препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (хлорфенамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин), что повышает риск развития нарушений ритма.

Особые указания

ВИЧ-инфицированные матери при любых обстоятельствах не должны кормить грудью своих детей для предупреждения передачи ВИЧ.

С особой осторожностью следует применять препарат Калетра при вирусном гепатите В и С, гемофилии А и В, дислипидемии (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).

Препарат не снижает риск передачи ВИЧ-инфекции при половых контактах или через кровь (требуются соответствующие меры профилактики).

У пациентов, принимающих препарат, могут развиться инфекционные или другие заболевания, ассоциирующиеся с ВИЧ-инфекцией и СПИД.

Детям, поверхность тела которых составляет менее 1.3 кв. м препарат назначают только в форме раствора для приема внутрь.

Условия хранения

Препарат следует хранить при температуре от 2° до 8°С (в холодильнике).

Хранение препарата в холодильнике не требуется, если препарат будет использован в течение 42 суток (6 недель) после отпуска и температура хранения при этом не превысит 25°С.

Регистрационный номер ЛП-000116

Торговое название препарата Калетра ®

Группировочное название Лопинавир+Ритонавир

Лекарственная форма
Таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав
Каждая таблетка содержит:
Активные вещества:
Лопинавир - 100 мг, ритонавир - 25 мг;
Вспомогательные вещества:
Коповидон К 28 - 426,9 мг; сорбитана лаурат - 41,95 мг; кремния диоксид коллоидный - 6,0 мг; второй слой: натрия стсарилфумарат - 6,15 мг; кремния диоксид коллоидный - 4,0 мг;
пленочное покрытие: Опадрай ® II розовый 85 F 14399 - 15,0 мг (поливиниловый спирт - 40,00 %, титана диоксид - 24,85 %, тальк - 14,80 %, макрогол 3350 - 20,20%, краситель железа оксид красный E172 - 0,15%.

Описание
Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета. На одной стороне таблетки нанесена гравировка логотипа компании Эбботт и «АС».

Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное (ВИЧ) средство

АТХ код

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Препарат Калетра ® - это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.
Лопинавир является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата.
Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.
Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови. Ритонавир также является ингибитором протеазы ВИЧ.
Резистентность
Изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру были отобраны in vitro . Наличие ритонавира не влияло на выделение лопинавир-резистентных вирусов in vitro .
В исследовании фазы III в ходе антиретровирусного (АРВ) лечения пациентов, ранее не получавших терапию, были проанализированы вирусные изоляты от каждого пациента с концентрацией РНК ВИЧ в плазме крови более 400 копий/мл на 24, 32, 40 и/или 48 неделе. У всех 37 оцениваемых пациентов, получавших лечение лопинавиром/ритонавиром, отсутствовали признаки генотипической или фенотипической резистентности к лопинавиру/ритонавнру. У детей, не получавших ранее АРВ терапию, резистентность к лопинавиру/ритонавиру также не выявлена.
Во II фазе клинических исследований препарата Калетра ® среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ >400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии препаратом Калетра ® ; 3 из 4 пациентов получали ранее один из ингибиторов протеазы ВИЧ (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов - комбинированную терапию ингибиторами протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир и ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ до начала терапии препаратом Калетра ® . Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеаз ВИЧ.
Однако, этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.
Перекрестная резистентность
На сегодняшний день недостаточно данных о развитии перекрестной резистентности на фоне терапии лопинавиром/ритонавиром.
Вирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром изменялся в присутствии трех и более из перечисленных далее аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, I84V.
Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС50 (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0,5-96 раз выше ЕС 50 для вируса «дикого» типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма было в 27,9 раза.
Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозиднымн ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) больных, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.
Однако, для идентификации мутаций, обуславливающих развитие резистентности к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Фармакокинетика
Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных больных в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7 % от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕС 50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.
При приеме пищи концентрация лопинавира и ритонавира в плазме крови после приема двух таблеток 200/50 мг эквивалентна трем капсулам по 133/33 мг с минимальной вариабельностью фармакокинетики.
Всасывание
В фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ-положительных пациентов (n=19), при приеме 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день совместно с пищей в течение трех недель, определено среднее значение максимальной концентрации лопинавира в плазме (С max) 9,8 ± 3,7 мкг/мл, отмечающейся спустя приблизительно четыре часа после приема препарата. Средняя равновесная концентрация перед утренней дозой составляла 7,1 ± 2,9 мкг/мл и минимальная концентрация в пределах интервала дозирования составляла 5,5 ± 2,7 мкг/мл.
Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) лопинавира в течение 12 часов после приема препарата составляла в среднем 92,6 ± 36,7 мкг⋅ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была.
Распределение
В равновесном состоянии приблизительно 98 - 99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100 мг лопинавира/рнтонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных больных.
Метаболизм
В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14 C- лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопиновира перед приемом следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10-16 дней.
Выведение
После приема 400/100 мг 14 C-лопинавира/ритонавира через восемь дней приблизительно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% от принятой дозы 14 С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале, соответственно. Причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2 и 19,8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируются в неизмененном виде через почки. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98 +/- 5,75 л/ч.
Прием один раз в день
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира с кратностью приема один раз в день была оценена у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром 300 мг один раз в день ежедневно. При длительном приеме 800/200 мг лопинавира/рнтонавира один раз в день в течение 4 недель во время приема пищи средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (C max) составила 11,8 ± 3,7 мкг/мл, и достигалась приблизительно через 6 часов после приема. Средняя равновесная концентрация лопинавира перед приемом утренней дозы составляла 3,2 ± 2,1 мкг/мл, минимальная концентрация в пределах интервала дозирования составляла 1,7 ± 1,6 мкг/мл. AUC лопинавира при 24 часовом интервале приема составляла в среднем 154,1 ± 61,4 мкг⋅ч/мл.
Особые группы
Пол, раса и возраст
Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не наблюдалось. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы также не установлено.
Дети
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 300/75 мг/м 2 два раза в день и 230/57,5 мг/м 2 два раза в день была изучена в общей сложности у 53 пациентов возрасте до 12 лет. Схема дозирования по 230/57,5 мг/м 2 два раза в день без невирапина и 300/75 мг/м 2 два раза в день с невирапином обеспечила концентрации лопинавира в плазме, подобные полученным у взрослых пациентов, принимавших по 400/100 мг два раза в день (без невирапина). Прием лопинавира/ритонавира один раз в день у детей не изучался.
Средние равновесные AUC, C max , и C min лопинавира после приема лопинавира/ритонавира 230/57,5 мг/м 2 два раза в день без невирапина (n=12) составляли 72,6 ± 31,1мкг⋅ч/мл; 8,2 ± 2,9 и 3,4 ± 2,1 мкг/мл, соответственно; и 85,8 ± 36,9 мкг⋅ч/мл, 10,0 ± 3,3 и 3,6 ± 3,5 мкг/мл, соответственно, после приема 300/75 мг/м 2 два раза в день с невирапином (n=12). Схема приема невирапина составляла 7 мг/кг два раза в день (у пациентов от шести месяцев до восьми лет) или 4 мг/кг два раза в день (у пациентов старше восьми лет).
Почечная недостаточность
Фармакокинетика лопинавира не была изучена у больных с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.
Печеночная недостаточность
Лопинавир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Комбинированное дозирование лопинавира/ритонавира по 400/100 мг два раза в день у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с печеночной недостаточностью средней степени приводило к 30%-ому увеличению AUC лопинавира и 20%-ому увеличению C max по сравнению с ВИЧ- инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99,09 по сравнению с 99,31 %, соответственно). Лопинавир/ритонавир не был изучен у больных с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).
Лекарственное взаимодействие
(См. также разделы: «Противопоказания», «С осторожностью», «Особые указания», «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).
Лопинавир/ритонавир in vitro ингибирует изофермент CYP3A. Одновременное применение лопинавира/рнтонавира и препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A, может привести к увеличению концентраций этого лекарственного препарата в плазме, что может усилить или продлить его терапевтическое или побочное действие (см. раздел «Противопоказания»).
Лопинавир/ритонавир не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1А2 в терапевтических концентрациях.
Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизируемых цитохромом Р450 и путем глюкуронирования.
Лопннавир/ритонавир метаболизируется с участием изофермента CYP3A. Ожидается, что препараты, которые индуцируют активность изофермента CYP3A, могут увеличивать клиренс лопинавира, что может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A, может увеличить плазменные концентрации лопинавира.
Клинические рекомендации указаны в разделе «Взаимодействия с другими лекарственными средствами».

Показания к применению
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3-х лет в составе комбинированной терапии.