Динамика синтеза иммуноглобулинов в процессе развития инфекции. Физиологические иммунодефициты
Иммуноглобулины по структуре, антигенным и иммунобиологическим свойствам разделяются на пять классов: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD.
Иммуноглобулин класса G. Изотип G составляет основную массу Ig сыворотки крови. На его долю приходится 70-80 % всех сывороточных Ig, при этом 50 % содержится в тканевой жидкости. Среднее содержание IgG в сыворотке крови здорового взрослого человека 12 г/л. Период полураспада IgG - 21 день.
IgG - мономер, имеет 2 антигенсвязывающих центра (может одновременно связать 2 молекулы антигена, следовательно, его валентность равна 2), молекулярную массу около 160 кДа и константу седиментации 7S. Различают подтипы G1, G2, G3 и G4. Синтезируется зрелыми В-лимфоцитами и плазматическими клетками. Хорошо определяется в сыворотке крови на пике первичного и при вторичном иммунном ответе.
Обладает высокой аффинностью. IgG1 и IgG3 связывают комплемент, причем G3 активнее, чем G1. IgG4, подобно IgE, обладает цитофильностью (тропностью, или сродством, к тучным клеткам и базофилам) и участвует в развитии аллергической реакции I типа. В иммунодиагностических реакциях IgG может проявлять себя как неполное антитело.
Легко проходит через плацентарный барьер и обеспечивает гуморальный иммунитет новорожденного в первые 3-4 месяца жизни. Способен также выделяться в секрет слизистых, в том числе в молоко путем диффузии.
IgG обеспечивает нейтрализацию, опсонизацию и маркирование антигена, осуществляет запуск комплемент-опосредованного цитолиза и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.
Иммуноглобулин класса М.
Наиболее крупная молекула из всех Ig. Это пентамер, который имеет 10 антигенсвязывающих центров, т. е. его валентность равна 10. Молекулярная масса его около 900 кДа, константа седиментации 19S. Различают подтипы M1 и М2. Тяжелые цепи молекулы IgM в отличие от других изотипов построены из 5 доменов. Период полураспада IgM - 5 дней.
На его долю приходится около 5-10 % всех сывороточных Ig. Среднее содержание IgM в сыворотке крови здорового взрослого человека составляет около 1 г/л. Этот уровень у человека достигается уже к 2-4-летнему возрасту.
IgM филогенетически - наиболее древний иммуноглобулин. Синтезируется предшественниками и зрелыми В-лимфоцитами. Образуется в начале первичного иммунного ответа, также первым начинает синтезироваться в организме новорожденного - определяется уже на 20-й неделе внутриутробного развития.
Обладает высокой авидностью, наиболее эффективный активатор комплемента по классическому пути. Участвует в формировании сывороточного и секреторного гуморального иммунитета. Являясь полимерной молекулой, содержащей J-цепь, может образовывать секреторную форму и выделяться в секрет слизистых, в том числе в молоко. Большая часть нормальных антител и изоагглютининов относится к IgM.
Не проходит через плаценту. Обнаружение специфических антител изотипа М в сыворотке крови новорожденного указывает на бывшую внутриутробную инфекцию или дефект плаценты.
IgM обеспечивает нейтрализацию, опсонизацию и маркирование антигена, осуществляет запуск комплемент-опосредованного цитолиза и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.
Иммуноглобулин класса А.
Существует в сывороточной и секреторной формах. Около 60 % всех IgA содержится в секретах слизистых.
Сывороточный IgA:На его долю приходится около 10-15% всех сывороточных Ig. В сыворотке крови здорового взрослого человека содержится около 2,5 г/л IgA, максимум достигается к 10-летнему возрасту. Период полураспада IgA - 6 дней.
IgA - мономер, имеет 2 антигенсвязывающих центра (т. е. 2-валентный), молекулярную массу около 170 кДа и константу седиментации 7S. Различают подтипы А1 и А2. Синтезируется зрелыми В-лимфоцитами и плазматическими клетками. Хорошо определяется в сыворотке крови на пике первичного и при вторичном иммунном ответе.
Обладает высокой аффинностью. Может быть неполным антителом. Не связывает комплемент. Не проходит через плацентарный барьер.
IgA обеспечивает нейтрализацию, опсонизацию и маркирование антигена, осуществляет запуск антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.
Секреторный IgA:В отличие от сывороточного, секреторный sIgA существует в полимерной форме в виде ди- или тримера (4- или 6-валентный) и содержит J- и S-пeптиды. Молекулярная масса 350 кДа и выше, константа седиментации 13S и выше.
Синтезируется зрелыми В-лимфоцитами и их потомками - плазматическими клетками соответствующей специализации только в пределах слизистых и выделяется в их секреты. Объем продукции может достигать 5 г в сутки. Пул slgA считается самым многочисленным в организме - его количество превышает суммарное содержание IgM и IgG. В сыворотке крови не обнаруживается.
Секреторная форма IgA - основной фактор специфического гуморального местного иммунитета слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы и респираторного тракта. Благодаря S-цепи он устойчив к действию протеаз. slgA не активирует комплемент, но эффективно связывается с антигенами и нейтрализует их. Он препятствует адгезии микробов на эпителиальных клетках и генерализации инфекции в пределах слизистых.
Иммуноглобулин класса Е.
Называют также реагином. Содержание в сыворотке крови крайне невысоко - примерно 0,00025 г/л. Обнаружение требует применения специальных высокочувствительных методов диагностики. Молекулярная масса - около 190 кДа, константа седиментации - примерно 8S, мономер. На его долю приходится около 0,002 % всех циркулирующих Ig. Этот уровень достигается к 10-15 годам жизни.
Синтезируется зрелыми В-лимфоцитами и плазматическими клетками преимущественно в лимфоидной ткани бронхолегочного дерева и ЖКТ.
Не связывает комплемент. Не проходит через плацентарный барьер. Обладает выраженной цитофильностью - тропностью к тучным клеткам и базофилам. Участвует в развитии гиперчувствительности немедленного типа - реакция I типа.
Иммуноглобулин класса D.
Сведений об Ig данного изотипа не так много. Практически полностью содержится в сыворотке крови в концентрации около 0,03 г/л (около 0,2 % от общего числа циркулирующих Ig). IgD имеет молекулярную массу 160 кДа и константу седиментации 7S, мономер.
Не связывает комплемент. Не проходит через плацентарный барьер. Является рецептором предшественников В-лимфоцитов.
50.Иммунокомпетентные клетки: Т- и В- лимфоциты, макрофаги, их кооперация
Иммунокомпетентные клетки
- клетки, способные специфически распознавать антиген и отвечать на него иммунной реакцией. Такими клетками являются Т- и В-лимфоциты (тимусзависимые и костномозговые лимфоциты), которые под влиянием чужеродных агентов дифференцируются в сенсибилизированный лимфоцит и плазматическую клетку.
Т-лимфоциты – это сложная по составу группа клеток, которая происходит от полипотентной стволовой клетки костного мозга, а созревает и дифференцируется в тимусе из предшественников. Т-лимфоциты разделяются на две субпопуляции: иммунорегуляторы и эффекторы. Задачу регуляции иммунного ответа выполняют Т-хелперы. Эффекторную функцию осуществляют Т-киллеры и естественные киллеры. В организме Т-лимфоциты обеспечивают клеточные формы иммунного ответа, определяют силу и продолжительность иммунной реакции.
B-лимфоциты – преимущественно эффекторные иммунокомпетентные клетки. Зрелые В-лимфоциты и их потомки – плазматические клетки являются антителопродуцентами. Их основными продуктами являются иммуноглобулины. В-лимфоциты участвуют в формировании гуморального иммунитета, В-клеточной иммунологической памяти и гиперчувствительности немедленного типа.
Макрофаги - клетки соединительной ткани, способные к активному захвату и перевариванию бактерий, остатков клеток и других, чужеродных для организма частиц. Основная функция макрофагов сводится к борьбе с теми бактериями, вирусами и простейшими, которые могут существовать внутри клетки-хозяина, при помощи мощных бактерицидных механизмов. Роль макрофагов в иммунитете исключительно важна - они обеспечивают фагоцитоз, переработку и представление антигена T-клеткам.
Кооперация иммунокомпетентных клеток
. Иммунная реакция организма может иметь различный характер, но всегда начинается с захвата антигена макрофагами крови и тканей или же со связывания со стромой лимфоидных органов. Нередко антиген адсорбируется также на клетках паренхиматозных органов. В макрофагах он может полностью разрушаться, но чаще подвергается лишь частичной деградации. В частности, большинство антигенов в лизосомах фагоцитов в течение часа подвергается ограниченной денатурации и протеолизу. Оставшиеся от них пептиды (как правило, два-три остатка аминокислот) комплексируются с экспрессированными на внешней мембране макрофагов молекулами МНС.
Макрофаги и все другие вспомогательные клетки, несущие на внешней мембране антигены, называются антигенпрезентирующими, именно благодаря им Т- и В-лимфоциты, выполняя функцию презентации, позволяют быстро распознавать антиген.
Иммунный ответ в виде антителообразования происходит при распознавании В-клетками антигена, который индуцирует их пролиферацию и дифференциацию в плазмоцит. Прямое воздействие на В-клетку без участия Т-клеток могут оказать только тимуснезависимые антигены. В этом случае В-клетки кооперируются с Т-хелперами и макрофагами. Кооперация на тимусзависимый антиген начинается с его презентации на макрофаге Т-хелперу. В механизме этого распознавания ключевую роль имеют молекулы МНС, так как рецепторы Т-хелперов распознают номинальный антиген как комплекс в целом или же, как модифицированные номинальным антигеном молекулы МНС, приобретшие чужеродность. Распознав антиген, Т-хелперы секретируют γ-интерферон, который активирует макрофаги и способствует уничтожению захваченных ими микроорганизмов. Хелперный эффект на В-клетки проявляется пролиферацией и дифференциацией их в плазмоциты. В распознавании антигена при клеточном характере иммунного ответа, кроме Т-хелперов, участвуют также Т-киллеры, которые обнаруживают антиген на тех антигенпрезентирующих клетках, где он комплексируется с молекулами МНС. Более того, Т-киллеры, обусловливающие цитолиз, способны распознавать не только трансформированный, но и нативный антиген. Приобретая способность вызывать цитолиз, Т-киллеры связываются с комплексом антиген + молекулы МНС класса 1 на клетках-мишенях; привлекают к месту соприкосновения с ними цитоплазматические гранулы; повреждают мембраны мишеней после экзоцитоза их содержимого.
В результате продуцируемые Т-киллерами лимфотоксины вызывают гибель всех трансформированных клеток организма, причем особенно чувствительны к нему клетки, зараженные вирусом. При этом наряду с лимфотоксином активированные Т-киллеры синтезируют интерферон, который препятствует проникновению вирусов в окружающие клетки и индуцирует в клетках образование рецепторов лимфотоксина, тем самым повышая их чувствительность к литическому действию Т-киллеров.
Кооперируясь в распознавании и элиминации антигенов, Т-хелперы и Т-киллеры не только активируют друг друга и своих предшественников, но и макрофагов. Те же, в свою очередь, стимулируют активность различных субпопуляций лимфоцитов.
Регуляция клеточного иммунного ответа, как и гуморального, осуществляется Т-супрессорами, которые воздействуют на пролиферацию цитотоксических и антигенпрезентирующих клеток.
Цитокины. Все процессы кооперативных взаимодействий иммунокомпетентных клеток, независимо от характера иммунного ответа, обусловливаются особыми веществами с медиаторными свойствами, которые секретируются Т-хелперами, Т-киллерами, мононуклеарными фагоцитами и некоторыми другими клетками, участвующими в реализации клеточного иммунитета. Все их многообразие принято называть цитокинами. По структуре цитокины являются протеинами, а по эффекту действия - медиаторами. Вырабатываются они при иммунных реакциях и обладают потенциирующим и аддитивным действием; быстро синтезируясь, цитокины расходуются в короткие сроки. При угасании иммунной реакции синтез цитокинов прекращается.
51.Антителообразование: первичный и вторичный иммунный ответ.
Способность к образованию антител появляется во внутриутробном периоде у 20-недельного эмбриона; после рождения начинается собственная продукция иммуноглобулинов, которая увеличивается до наступления зрелого возраста и несколько снижается к старости. Динамика образования антител имеет различный характер в зависимости от силы антигенного воздействия (дозы антигена), частоты воздействия антигена, состояния организма и его иммунной системы. При первичном и повторном введении антигена динамика антителообразования также различна и протекает в несколько стадий. Выделяют латентную, логарифмическую, стационарную фазу и фазу снижения.
В латентной фазе происходят переработка и представление антигена иммунокомпетентным клеткам, размножение клона клеток, специализированного на выработку антител к данному антигену, начинается синтез антител. В этот период антитела в крови не обнаруживаются.
Во время логарифмической фазы синтезированные антитела высвобождаются из плазмоцитов и поступают в лимфу и кровь.
В стационарной фазе количество антител достигает максимума и стабилизируется, затем наступает фаза снижения уровня антител. При первичном введении антигена (первичный иммунный ответ) латентная фаза составляет 3-5 сут, логарифмическая - 7- 15 сут, стационарная - 15-30 сут и фаза снижения - 1-6 мес. и более. Особенностью первичного иммунного ответа является то, что первоначально синтезируется IgM, а затем IgG.
В отличие от первичного иммунного ответа при вторичном введении антигена (вторичный иммунный ответ) латентный период укорочен до нескольких часов или 1-2 сут, логарифмическая фаза характеризуется быстрым нарастанием и значительно более высоким уровнем антител, который в последующих фазах длительно удерживается и медленно, иногда в течение нескольких лет, снижается. При вторичном иммунном ответе в отличие от первичного синтезируются главным образом IgG.
Такое различие динамики антителообразования при первичном и вторичном иммунном ответе объясняется тем, что после первичного введения антигена в иммунной системе формируется клон лимфоцитов, несущих иммунологическую память о данном антигене. После повторной встречи с этим же антигеном клон лимфоцитов с иммунологической памятью быстро размножается и интенсивно включает процесс антителогенеза.
Очень быстрое и энергичное антителообразование при повторной встрече с антигеном используется в практических целях при необходимости получения высоких титров антител при производстве диагностических и лечебных сывороток от иммунизированных животных, а также для экстренного создания иммунитета при вакцинации.
Иммунодефицитные состояния (ИД) возникают в результате выпадения или недостаточности функции одного или нескольких элементов иммунной системы. Причинами заболеваний, обусловленных специфической иммунной недостаточностью, служат нарушения функций Т- или В-лимфоцитов – основы приобретенного иммунитета. Неспецифические иммунодефициты связаны с нарушениями в таких элементах иммунной системы, как комплемент, фагоциты, белки острой фазы воспаления.
^ ИД можно разделить на 3 группы.
Физиологические иммунодефициты (новорожденность, беременность, старость).
Первичные (врожденные), как правило, наследственные, но могут возникнуть и вследствие дефектов, возникших в эмбриональный период.
Вторичные – вследствие эндогенных факторов (болезни) или экзогенных (радиация и др.)
Иммунодефицит раннего постнатального периода.
Онтогенез
HLA-антигены у эмбриона появляются через 96 ч после оплодотворения (8 клеточных делений),
4-5 неделя – полипотентная (гемопоэтическая) стволовая клетка образуется в каудальном отделе спланхноплевры.
5-6 неделя – миграция в желточный мешочек, печень, там определяются все форменные элементы крови, даже Т-лимфоциты, хотя тимуса еще нет, но эпителий закладки тимуса уже секретирует активные тимические факторы.
7-8 недель – тимус заселяется Т-лимфоцитами.
8-10 неделя – лимфоциты определяются в периферической крови
10-12 неделя лимфоциты проявляют способность к адгезии, реакции бластной трансформации на ФГА и реакции трансплантат против хозяина (только на ксенотрансплантаты).
11-12 неделя – заселяется селезенка и костный мозг, органы, где уже в значимых количествах появляется В-лимфоциты.
12 недель – за 4 недели количество лимфоцитов в тимусе увеличивается в 30-40 раз, тимус приобретает дефинитивное строение.
12-16 неделя начинают синтезироваться фетальные антигены α (АФП), α 2 , γ, β-протеин и др., примерно 10 антигенов (раково-эмбриональные антигены), оказывающие супрессивное действие на иммунитет матери.
13-16 неделя – начинают заселяться лимфатические узлы, а еще позже – лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой.
С 16-20 недели – количественное соотношение Т и В клеток в органах иммунной системы в целом соответствует таковому у взрослых: в тимусе – Т-85%, В-1,5%, в лимфатических узлах – Т-50-60%, В-1-10%, в селезенке – Т-10%, В-35%, в костном мозге – Т-2%, В-20%. Однако до момента рождения из тимуса выселяются лишь γδ + -клетки с ограниченной способностью к распознаванию антигена.
С 20 недели – на инфицирование плод отвечает образованием плазматических клеток и выработкой антител классов IgM, IgD, IgG и IgA.
36-40 неделя – в периферической крови 3-6*10 9 /л лейкоцитов.
Формирование иммунной системы не завершается к моменту рождения. После рождения на протяжении нескольких недель периферия иммунной системы заселяется αβ + -клетками. В течение периода колонизации лимфоидных органов Т-лимфоцитами функция тимусзависимого звена иммунной системы остается сниженной. Это проявляется:
снижением реакции ГЗТ (появляются на последних стадиях эмбриогенеза и достигают полного развития только к 1 году),
слабостью ответа Т-клеток на митогены и антигены, лишь ответ на антигены гистосовместимости (гомотрансплантаты) формируется рано, к моменту рождения,
низкой выработкой цитокинов. Недостаточность продукции интерферона приводит к снижению функции макрофагов, низкая секреторная активность Тх2-клеток и слабая экспрессия CD40, приводит недостаточности синтеза антител.
^
Динамика становления продукции иммуноглобулинов
В организме плода в заметных количествах образуется лишь IgM (с 11-13 недели беременности), преимущественно выступает в качестве групповых факторов - аглютининов. К рождению 0,1-0,2 г/л. Если выше – возможно внутриутробное инфицирование. Синтез IgM достигает уровня взрослых на втором году жизни.
IgG (все субклассы) появляются в крови плода на 10-12 неделе. Он поступает из организма матери через плаценту посредством процесса Fc-зависимого транспорта. Первый пик содержания IgG приходится на момент рождения (уровень как у взрослого) Время полужизни молекул IgG в циркуляции составляет примерно 20-23 дня, поэтому уровень материнского IgG к 2-м месяцем снижается вдвое, к 6 – практически исчезает. Собственный синтез IgG начинается примерно с 3 месяцев, но «взрослого» уровня он достигает лишь к 3-6 годам.
У новорожденных в крови такой же, как у матерей и даже выше, титр антител к:
токсинам дифтерийной палочки, столбняка, стафилококка и стрептококка,
вирусу полиомиелита и японского энцефалита.
вирусу гриппа (А2, С)
вирусу парагрипа (I, II, III)
Титр антител поддерживается при кормлении ребенка грудью. Так как у грудных детей IgG-антитела могут всасываться в ЖКТ, не теряя активность.
Материнские иммуноглобулины других классов не преодолевают плацентарный барьер в связи с отсутствием на поверхности клеток трофобласта соответствующих Fc-рецепторов, а также из-за больших размеров молекул IgA и IgM.
Сывороточный уровень IgA у новорожденного – 0,002-0,02 г/л, начинает синтезироваться в заметных количествах с 3-6 месяцев, но в период кормления грудью, поступает с молоком матери, защищает, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и частично всасывается в неизмененном виде. Секреторный компонент начинает синтезироваться через неделю после рождения и достигает дефинитивных значений только к 10-11 годам.
Способность к образованию IgE, плод приобретает на 11-12 неделе, к рождению концентрация достигает 10-200 мкг/л. После рождения уровень медленно растет (у здоровых), достигая пика к 6-15 годам, затем постепенно снижается до «взрослого» содержания – менее 300 мкг/л. Период полувыведения IgE из кровотока 2-3 суток, в тканях длительность его полужизни 8-14 суток.
В возрасте 3-6 месяцев выраженность гуморального дефицита достигает максимума, так как исчерпываются запасы материнских IgG, a собственные IgG только начинают синтезироваться. Особенно это выражено у недоношенных. В годовалом возрасте суммарный синтез иммуноглобулинов составляет примерно 60% от количества у взрослого (IgG –80%, IgM – 75%, IgA – 20%) После года спектр гуморального дефицита сужается, но полностью дефицит ликвидируется только к 10 годам.
На ранних этапах онтогенеза антигенраспознающий репертуар V-генов более узкий, чем у взрослых, так как в состав перестроенного V-гена иммуноглобулинов и TCR с большей вероятностью включаются зародышевые V-сегменты, прилежащие к 3"-концу этой генетической области.
Таким образом, у детей первых лет жизни имеет место естественный клеточный и в большей степени гуморальный иммунодефицит, проявляющийся не только снижением синтеза всех изотипов иммуноглобулинов, но и уменьшением их специфичности. Указанные особенности обуславливают повышенную восприимчивость детей к простудным заболеваниям и прочим инфекциям.
^
Иммунодефицит при старении
Трудно точно определить возраст, в котором проявляется старческий иммунодефицит. Большинство клинически значимых проявлений иммунодефицита появляются обычно после 70 лет или могут не проявляться вовсе. Однако изменения в иммунной системе, в итоге приводящие к старческому иммунодефициту, постепенно проявляются в течение всей жизни человека. Так, инволюция тимуса начинается с годовалого возраста.
^
Этапы возрастной инволюции тимуса.
1. «Перифериализация» функций тимуса.
Часть «полномочий» передается от тимуса популяции периферических Т-лимфоцитов.
На периферии происходит накопление Т-клеток памяти против эпитопов, маркирующих основные внешние агенты (инфекционные, пищевые и т.д.), эта «библиотека» поддерживается на периферии и обеспечивает защиту от основной массы потенциально агрессивных факторов.
Тимусзависимый путь развития поддерживается в незначительном масштабе при необходимости ответа на более экзотические иммуногены.
Снижение «пропускной способности» тимуса. Число Т-клеток, образующихся в тимусе у старых людей, составляет менее 1% от их количества, продуцируемого тимусом новорожденных.
Снижение секреции основного гормона тимуса тимулина. Начинается с периода полового созревания и к возрасту 60 лет гормон практически не удается обнаружить. Уровень других гормонов тимуса с возрастом также снижается, хотя и несколько слабее.
Позже 60 лет происходит резкое опустошение тимуса: одновременно утрачиваются эпителиальные и лимфоидные клетки. В первую очередь атрофируется кора, участки нормальной ткани тимуса сохраняются вокруг сосудов.
Дефицит гормонов тимуса приводит к функциональной недостаточности периферических Т-лимфоцитов. Этот эффект, как правило, достаточно долго компенсируются и не приводят к проявлениям иммунодефицита, однако после 60-70 лет обычно регистрируется:
снижение численности Т-лимфоцитов на периферии (особенно в циркуляции). В большей степени оно затрагивает CD4 + , чем СВ8 + субпопуляцию,
среди хелперов в большей степени снижаются Th1-, чем Тh2-клетки,
численность В-лимфоцитов и NK-клеток существенно не изменяется,
активность фагоцитов может даже повышается,
снижается тимусзависимый гуморальный ответ вследствие чего нарушается «созревание аффинитета» повышается концентрация низкоаффинных иммуноглобулинов, преимущественно IgA. В специфический гуморальный ответ вовлекается ограниченное число специфических клонов (олигоклональный ответ) и увеличивается вклад поликлональной (т.е. неспецифической) составляющей,
нарушаются селекционные процессы в тимусе и регуляторная активность Т-клеток,
примерно у 50 % старых людей определяются высокий титр аутоантител к распространенным (ДНК, коллаген, IgG), и органоспецифическим (белки щитовидной железы) антигенам. Это накопление аутоантител довольно редко проявляется клинически, но положительно связано со смертностью старых людей от сосудистых заболеваний и рака.
Показано, что развитие климактерического синдрома (КС) и его тяжесть во многом определяются гиперактивностью аутоиммунных реакций по отношению к антигенам яичников. В качестве критериев тяжести КС предложено использовать следующие величины титров антител против яичников:
легкая степень тяжести - от 1:8 до 1:32;
средняя степень тяжести - от 1:32 до 1:128;
тяжелый КС - выше 1:128 [МайданникИ.Л., 1988].
Резюмируя вышеизложенное, следует подчеркнуть: возрастные нарушения в тимусе и ослабление Т-клеточного надзора создают повышенную предрасположенность к аутоиммунным процессам, способствует повышению частоты опухолей, приводят к ослаблению проявлений аллергических процессов.
Повторные и хронические стрессы могут ускорить старение иммунной системы.
Строение иммуноглобулинов
По своему химическому строению иммуноглобулины - это глико-протеиды.
По физико-химическим и антигенным свойствам иммуноглобулины делятся на классы: G, M , A, E, D .
Молекула иммуноглобулина G построена из 2 тяжелых (Н-цепей) и 2 легких полипептидных цепей (L-цепей).
Каждая полипептидная цепь состоит из вариабельной (V), стабильной (константной, С) и так называемой шарнирной частей.
Тяжелые цепи иммуноглобулинов разных классов построены из разных полипептидов (гамма-, мю-, альфа-, дельта-, эпсилон-пептидов) и потому являются разными антигенами.
Легкие цепи представлены 2 типами полипептидов - каппа- и лямбда-пептидами.
Вариабельные участки значительно короче константных участков. Каждая пара легких и тяжелых полипептидных цепей в их С-частях, а также тяжелые цепи между собой связаны дисуль-фидными мостиками.
Ни тяжелые, ни легкие цепи свойствами антител (взаимодействие с гаптенами) не обладают. При гидролизе папаином молекула иммуноглобулина G распадается на 3 фрагмента - 2 Fab-фрагмента и F с -фрагмент.
Последний представляет собой остатки тяжелых цепей, их константные части. Он не обладает свойством антитела (не взаимодействует с антигеном), но обладает сродством к комплементу, способен фиксировать и активировать его. В связи с этим фрагмент и обозначается как F с -фрагмент (фрагмент комплемента). Этот же F с -фрагмент обеспечивает прохождение иммуноглобулинов G через гематоэнцефалический или плацентарный барьеры.
Два других фрагмента иммуноглобулина G представляют собой остатки тяжелой и легкой цепи с их вариабельными частями. Они идентичны друг другу и обладают свойством антител (взаимодействуют с антигеном), в связи с этим эти фрагменты и обозначаются как F ab ,-(фрагмент-антитело).
Поскольку ни тяжелые, ни легкие цепи не обладают свойством антитела, но оно выявляется у F а ь-фрагментов, очевидно, что за взаимодействие с антигеном ответственны именно вариабельные части тяжелых и легких цепей. Они формируют уникальную по строению и пространственной организации структуру - активный центр антитела. Каждый активный центр любого иммуноглобулина соответствует детерминантной группе соответствующего антигена как «ключ замку.
Молекула иммуноглобулина G имеет 2 активных центра. Поскольку строение активных центров иммуноглобулинов одного
класса, но разной специфичности неодинаково, то эти молекулы (антитела одного класса, но разной специфичности) являются разными антителами. Эти различия обозначаются как идиотипические различия иммуноглобулинов, или идиотипы.
Молекулы иммуноглобулинов других классов построены по тому же принципу, что и IgG, т. е. из мономеров, имеющих 2 тяжелых и 2 легких цепи, но иммуноглобулины класса М являются пентамерами (построены из 5 таких мономеров), а иммуноглобулины класса А - димерами или тетрамерами.
Количество мономеров, входящих в состав молекулы того или иного класса иммуноглобулина, определяет ее молекулярную массу. Самые тяжелые - это IgM, самые легкие - IgG, вследствие чего они и проходят через плаценту.
Очевидно также то, что иммуноглобулины разных классов имеют разное число активных центров: у IgG их 2, а у IgM - 10. В связи с этим они способны связать разное число молекул антигена, и скорость этого связывания будет различной.
Скорость связывания иммуноглобулинов с антигеном - это их авидность.
Прочность этой связи обозначают как аффинитет.
IgM высокоавидны, но низкоафинны, IgG - наоборот, низко-авидны, но высокоафинны.
Если в молекуле антитела функционирует лишь один активный центр, она может связаться лишь с одной антигенной де-терминантой без последующего образования сетевой структуры комплексов антиген - антитело. Такие антитела называются неполными. Они не дают видимых на глаз реакций, но тормозят реакцию антигена с полными антителами.
Неполные антитела играют важную роль в развитии резус-конфликта, аутоиммунных заболеваний (коллагенозы) и др. и выявляются с помощью реакции Кумбса (антиглобулиновый тест).
Защитная роль иммуноглобулинов разных классов также не одинакова.
Иммуноглобулины класса Е (реагины) реализуют развитие аллергических реакций немедленного типа (гиперчувствительность немедленного типа — ГНТ). К F аЬ -фрагментам фиксированных в тканях реагинов (F с -фрагмент связан с рецепторами тканевых базофилов) присоединяются поступающие в организм аллергены (антигены), что приводит к освобождению биологически активных веществ, запускающих развитие аллергических реакций. При аллергических реакциях тканевые базо-филы повреждаются комплексом антиген - антитело и выделяют гранулы, содержащие гистамин и другие биологически активные вещества.
Иммуноглобулины класса А могут быть:
- сывороточными (синтезируются в плазматических клетках селезенки, лимфатических узлов, имеют мономерную и димерную структуру молекулы и составляют 80% содержащегося в сыворотке IgA);
- секреторными (синтезируются в лимфатических элементах слизистых оболочек).
Последние отличаются наличием секреторного компонента (бета-глобулина), присоединяющегося к молекуле иммуноглобулина при его прохождении через эпителиальные клетки слизистой.
Секреторные иммуноглобулины играют существенную роль в местном иммунитете, препятствуя адгезии микроорганизмов на слизистых оболочках, стимулируют фагоцитоз и активируют комплемент, могут проникать в слюну, молозиво.
Иммуноглобулины класса М
первыми синтезируют в ответ на антигенное раздражение. Они способны связывать большое количество антигенов и играют важную роль в формировании антибактериального и антитоксического иммунитета. Большую часть сывороточных антител составляют иммуноглобулины класса G, на долю которых приходится до 80% всех иммуноглобулинов. Они образуются на высоте первичного и вторичного иммунного ответа и определяют напряженность иммунитета против бактерий и вирусов. Кроме того, они способны проникать через плацентарный и гематоэнцефалический барьер.
Иммуноглобулины класса D
в отличие от иммуноглобулинов других классов, содержат N-ацетилгалактозоамин и неспособны фиксировать комплемент. Уровень IgD повышается при мие-ломной болезни и хронических воспалительных процессах.
Способность к образованию антител появляется во внутриутробном периоде у 20-недельного эмбриона; после рождения начинается собственная продукция иммуноглобулинов, которая увеличивается до наступления зрелого возраста и несколько снижается к старости. Динамика образования антител имеет различный характер в зависимости от силы антигенного воздействия (дозы антигена), частоты воздействия антигена, состояния организма и его иммунной системы. При первичном и повторном введении антигена динамика антителообразования также различна и протекает в несколько стадий. Выделяют латентную, логарифмическую, стационарную фазу и фазу снижения.
В латентной фазе происходят переработка и представление антигена иммунокомпетентным клеткам, размножение клона клеток, специализированного на выработку антител к данному антигену, начинается синтез антител. В этот период антитела в крови не обнаруживаются.
Во время логарифмической фазы синтезированные антитела высвобождаются из плазмоцитов и поступают в лимфу и кровь.
В стационарной фазе количество антител достигает максимума и стабилизируется, затем наступает фаза снижения уровня антител. При первичном введении антигена (первичный иммунный ответ) латентная фаза составляет 3-5 сут, логарифмическая - 7- 15 сут, стационарная - 15-30 сут и фаза снижения - 1-6 мес и более. Особенностью первичного иммунного ответа является то, что первоначально синтезируется IgM, а затем IgG.
В отличие от первичного иммунного ответа при вторичном введении антигена (вторичный иммунный ответ) латентный период укорочен до нескольких часов или 1-2 сут, логарифмическая фаза характеризуется быстрым нарастанием и значительно более высоким уровнем антител, который в последующих фазах длительно удерживается и медленно, иногда в течение нескольких лет, снижается. При вторичном иммунном ответе в отличие от первичного синтезируются главным образом IgG.
Такое различие динамики антителообразования при первичном и вторичном иммунном ответе объясняется тем, что после первичного введения антигена в иммунной системе формируется клон лимфоцитов, несущих иммунологическую память о данном антигене. После повторной встречи с этим же антигеном клон лимфоцитов с иммунологической памятью быстро размножается и интенсивно включает процесс антителогенеза.
Очень быстрое и энергичное антителообразование при повторной встрече с антигеном используется в практических целях при необходимости получения высоких титров антител при производстве диагностических и лечебных сывороток от иммунизированных животных, а также для экстренного создания иммунитета при вакцинации
Оглавление темы "Гуморальные имунные реакции. Основные типы антител. Динамика антителообразования.":На скорость образования антител (АТ ) влияет ряд факторов: доза Аг (сила Аг-воздействия), частота Аг-стимуляции и состояние иммунной системы индивида (то есть его иммунный статус). Если организм впервые встречается с Аг, то развивается первичный иммунный ответ, а при повторном контакте - вторичный ответ (рис. 10-11).
Первичный иммунный ответ
Появлению антител (АТ) предшествует латентный период продолжительностью 3~5 сут. В это время происходит распознавание Аг и образование клонов плазматических клеток. Затем наступает логарифмическая фаза, соответствующая поступлению антител (АТ) в кровь; её продолжительность - 7-15 сут. Постепенно титры антител (АТ ) достигают пика и наступает стационарная фаза, продолжительностью 15-30 сут. Её сменяет фаза снижения титров AT, длящаяся 1-6 мес. В основу пролиферации клеток-продуцентов AT заложен принцип селекции. В динамике антителообразования титры высокоаффинных AT постепенно нарастают: после иммунизации аффинность AT к Аг постоянно увеличивается. Первоначально образуются IgM, но постепенно их образование уменьшается и начинает преобладать синтез IgG. Так как переключение синтезов от IgM к IgG не меняет идиотипа AT (то есть его специфичность по отношению к конкретному Аг), то оно не связано с клональной селекцией. Особенности первичного ответа - низкая скорость антитело -образования и появление сравнительно невысоких титров AT.
Рис. 10-11. Динамика образования антител (АТ) при первичном и вторичном иммунных ответах . По оси абсцисс - время (сут), по оси ординат - титр AT (разведения).Вторичный иммунный ответ
После антигенной стимуляции часть В- и Т-лимфоцитов циркулирует в виде клеток памяти. Особенности вторичного иммунного ответа - высокая скорость антителообразования, появление максимальных титров антител (АТ ) и длительное (иногда многолетнее) их циркулирование.
Основные характеристики вторичного имунного ответа
:
образование антител
(АТ) индуцируется значительно меньшими дозами Аг;
индуктивная фаза
сокращается до 5-6 ч;
среди антител
(АТ) доминируют IgG с большой аффинностью, пик их образования наступает раньше (3-5 сут);
Антитела
(АТ) образуются в более высоких титрах и циркулируют в организме длительное время.