Отторжения его после введения как. Предотвращение отторжения трансплантата

Трансплантатов отторжение

Отторжение пересаженных органов и тканей может происходить почти немедленно (сверхострое отторжение) или спустя некоторое время (острое отторжение и отсроченное отторжение трансплантата). Иммунный ответ при отторжении трансплантатов совершается при посредничестве как Т-клеток, так и антител. Т-клетки-хелперы (помощники) очень важны при иммунном ответе у пациентов, которые предварительно не были сенсибилизированы, тогда как Т-цитотоксические клетки играют несущественную роль. У пациентов, которые были сенсибилизированы, Т-цитотоксические клетки являются главными эффекторами ответа. Другие клетки, такие как макрофаги, играют вторичную роль; антитела также участвуют в остром и запоздалом отторжении трансплантата.

Острое отторжение – это гиперчувствительность замедленного типа (см. Аллергизация организма). Разрушение трансплантата происходит через несколько дней или месяцев после трансплантации. Вначале кажется, что приживление идёт хорошо, причём органы или ткани начинают функционировать, что от них и ожидается. Однако спустя несколько дней происходит ослабление этих функций, а в случае с кожными трансплантатами кожа становится сначала лиловатой, а затем чёрной. Спустя 11-17 дней трансплантат отторгается.

Отторжение этого типа характеризуется просачиванием в аллотрансплантат нескольких типов клеток иммунной системы, включая макрофаги, лимфоциты и другие клетки плазмы. Иногда возникают кровоточивость и отёки разной степени тяжести, хотя кровеносные сосуды обычно остаются неповреждёнными. Клеточно-опосредованное отторжение может быть обратимым, если использовать усиленную иммуносупрессивную терапию. В этом случае повреждённые участки заживают, на них начинается рубцевание. Такие трансплантаты часто «выживают» и сохраняются долгое время, даже если свести до минимума лечение иммуносупрессорами.

Отсроченное отторжение трансплантата иногда происходит у пациентов, проходящих курс иммуносупрессивной терапии. Считается, что это результат антитело-опосредованного повреждения. Прежде всего в процесс вовлечены оболочки, выстилающие кровеносные сосуды. Со временем происходит закупорка сосудов, кровь перестаёт поступать к трансплантату, что ведёт к его полному разрушению.

Сверхострое отторжение обычно происходит у людей, которые были прежде сенсибилизированы к антигенам человеческой лейкоцитарной группы А, присутствующим в трансплантате. Пресенсибилизация может произойти из-за беременности, переливания крови или предыдущей операции трансплантации. В этих случаях очевидна роль антител по отношению к антителам трансплантации при отторжении трансплантата. Разрушение трансплантата происходит в считанные часы или даже минуты после того, как он был присоединён к кровеносной системе хозяина.

В этом антитело-опосредованном отторжении участвуют компоненты комплемента, фагоциты и макрофаги. Они действуют так быстро, что у трансплантата не остаётся шансов. Трансплантат может налиться кровью, которая может свернуться внутри донорского органа. Иногда это происходит так быстро, что пересаженный орган потребуется удалить буквально в течение нескольких минут. Процесс необратим, не помогут никакие известные методы иммуносупрессивной терапии.

Подобное отторжение, опосредованное антителами, обычно происходит тогда, когда группы крови донора и реципиента не совпадают. Это похоже на реакцию, которая бывает при переливании крови, поскольку участвующие в ней антигены присутствуют во всех клетках организма. Данный факт важно учитывать при оценке пригодности трансплантата.

Медицинские разделы: общие заболевания

Связанные заболевания: аллергизация организма

Выздоравливайте!

Трансплантация — это акт передачи клеток, тканей или органов из одного организма в другой. Неправильное функционирование системы органов может быть исправлено путем трансплантации органа (например, почки, печени, легких или поджелудочной железы) от донора. Тем не менее, иммунная система остается самым страшным барьером для трансплантации в качестве обычного лечения. Иммунная система разработала сложные и эффективные механизмы борьбы с иностранными агентами. Эти механизмы также участвуют в отказе от трансплантированных органов, которые признаны чужеродными иммунной системой реципиента.

Степень иммунного ответа на трансплантат частично зависит от степени генетической неадекватности между привитым органом и хозяином. Ксенотрансплантаты, которые являются трансплантатами между членами разных видов, имеют наибольшее расхождение и вызывают максимальный иммунный ответ. Автотрансплантаты, которые являются трансплантатами из одной части тела в другую (например, кожные трансплантаты), не являются чужеродными тканями и поэтому не вызывают отторжения. Изотрансплантаты, которые являются трансплантатами между генетически идентичными особями (монозиготными близнецами), также не подлежат отторжению.

Аллотрансплантаты являются трансплантатами между членами одного и того же вида, которые отличаются генетически. Это наиболее распространенная форма трансплантации. Степень, в которой аллотрансплантаты проходят ответ на отторжение трансплантата, зависит, в частности, от степени сходства или гистосовместимости между донором и реципиентом.

Степень и тип ответа также варьируются в зависимости от типа трансплантата. Некоторые органы, такие как глаз и мозг, являются иммунологически привилегированными (то есть, они имеют минимальные или отсутствующие клетки иммунной системы и могут переносить даже несоответствующие имплантаты). Кожные трансплантаты изначально не васкуляризированы, поэтому нет отказа, пока не будет развиваться кровоснабжение. Сердце, почки и печень являются сильными сосудистыми органами и приводят к интенсивному опосредованному клеточным ответом у хозяина.

Антигены, ответственные за отказ от генетически несоответствующих тканей, называются гистосовместимыми антигенами. Они являются продуктами генов гистосовместимости. Гистоконъюгатные антигены кодируются в более чем 40 локусах, но локусы, ответственные за самые сильные реакции отторжения аллотрансплантата, обнаруживаются на основном комплексе гистосовместимости.

У людей основной комплекс гистосовместимости называется системой антигена лейкоцитов человека. Другие антигены вызывают только более слабые реакции, но комбинации нескольких небольших антигенов могут вызывать сильные реакции отторжения. Основные молекулы комплекса гистосовместимости делятся на 2 класса. Молекулы класса I обычно экспрессируются на всех ядерных клетках, тогда как молекулы класса II экспрессируются только на специальных антигенпредставляющих клетках, таких как дендритные клетки, активированные макрофаги и В-клетки. Физиологическая функция молекул основной гистосовместимости состоит в том, чтобы представить антигенные Т-клеточные пептиды, поскольку Т-лимфоциты распознают только антиген, если они представлены в комплексе с основным комплексом гистосовместимости, Молекулы класса I ответственны за представление антигенных пептидов из клетки (например, антигенов из внутриклеточных вирусов, опухолевых антигенов, аутоантигенов) в CD8 T-клетки. Молекулы класса II содержат внеклеточные антигены в качестве внеклеточных бактерий для CD4-T-клеток.

Иммунный ответ на трансплантированный орган состоит из клеточных (опосредованных лимфоцитами) и механизмов, опосредованных гуморальными антителами. Хотя также включены другие типы клеток, Т-клетки являются центральными для реакции отторжения трансплантата. Реакция отбраковки состоит из стадии сенсибилизации и эффекторной стадии.

На стадии сенсибилизации Т-клетки CD4 и CD8 по своим Т-клеточным рецепторам распознают аллогенную экспрессию на чужеродных трансплантационных клетках. Для идентификации антигена необходимы два сигнала. Первый из них обеспечивается взаимодействием Т-клеточного рецептора с антигеном, представленным молекулами комплекса гистосовместимости, а второй — взаимодействием костимулирующего рецептора / лиганда на поверхности Т-клеток.

На стадии сенсибилизации существуют так называемые прямые и косвенные пути, каждый из которых приводит к генерации различных комплексов всех специфических клонов Т-клеток.

В прямом пути Т-клетки хозяина распознают интактные алломолекулы основного комплекса гистосовместимости на поверхности донорной или стимулирующей клетки. Т-клетки хозяина распознают донорскую ткань как чужую. На этот раз, вероятно, доминирующий путь, участвующий в раннем аллоиммунном ответе.

Косвенным способом Т-клетки распознают обработанный аллоантиген, представленный в виде пептидов из отдельных антигенпрезентативных клеток. Вторичные ответы, такие как те, которые происходят при хроническом или позднем острой отторжении, связаны с пролиферативными ответами Т-клеток, включая пептиды, которые ранее были иммунологически молчаливыми. Такое изменение структуры ответов Т-клеток называется переходом или пролиферацией эпитопов.

Алоантиген-зависимые и независимые факторы способствуют эффекторным механизмам на стадии эффектора. Первоначально неиммунологические «реакции на повреждение» вызывают неспецифический воспалительный ответ. Поэтому антигенное представление Т-клеток увеличивается, поскольку экспрессия молекул адгезии, класса II основного комплекса гистосовместимости, хемокинов и цитокинов увеличивается. Это также способствует освобождению неизменных растворимых молекул основного комплекса гистосовместимости. После активации CD4-положительные Т-клетки инициируют реакции гиперчувствительности замедленного типа, опосредованные макрофагами, и обеспечивают В-клетки для продуцирования антител.

После трансплантации активируются различные Т-клетки и цитокины, такие как IL-2 и IFN-γ. Затем были выражены L-хемокины, IP-10 и MCP-1, что способствует интенсивной инфильтрации макрофагов аллотрансплантата. IL-6, TNF-α, индуцибельная синтаза оксида азота и факторы роста также играют определенную роль в этом процессе. Факторы роста, включая TGF-β и эндотелин, вызывают пролиферацию гладких мышц, интимное утолщение, интерстициальный фиброз и трансплантацию почек и гломерулосклероз.

Эндотелиальные клетки, активированные цитокинами и макрофагами, полученными из Т-клеток, экспрессируют класс II основного комплекса гистосовместимости, молекул адгезии и костимулирующих молекул. Они могут представлять собой антиген и, таким образом, набирать больше Т-клеток, усиливая процесс отторжения. CD8-положительные Т-клетки опосредуют клеточно-опосредованные ответы цитотоксичности либо «летальным ударом», либо, наоборот, индукцией апоптоза.

Реакция отторжения трансплантата классифицируется как гиперакустическая, острая и хроническая.

При гиперострой реакции отторжения трансплантата, пересаженные ткани отклоняются в течение нескольких минут до нескольких часов, так как васкуляризация быстро разрушаются. Автоматическое гуморальное отторжение опосредуется и происходит потому, что получатель имеет предварительно существующие антитела против трансплантата, которые могут быть вызваны предыдущим переливанием крови, множественной беременностью, предыдущей трансплантацией или ксенотрансплантатами против людей уже есть антитела. Комплекс антиген-антитело активирует комплементарную систему, вызывая массивный тромбоз в капиллярах, который предотвращает васкуляризацию трансплантата, почки наиболее подвержены чрезмерному отторжению. Печень относительно устойчива, вероятно, из-за двойного кровоснабжения, но, скорее всего, из-за неполных иммунологических свойств.

Острая реакция отторжения трансплантата опосредуется лимфоцитами, которые активируются против донорных антигенов, главным образом в лимфоидных тканях реципиента. Донорные дендритные клетки (также называемые другими лейкоцитами) поступают в кровоток и функционируют как антигенпредставляющие клетки.

Отсроченный ответ на отторжение трансплантата развивается от нескольких месяцев до нескольких лет после того, как эпизоды острого отторжения уменьшились. Оба антитела и клетки опосредованы. Хроническое отторжение происходит как фиброз и рубцевание во всех трансплантированных органах, но конкретный гистопатологический рисунок зависит от трансплантированного органа. При сердечных трансплантатах хроническое отторжение происходит как ускоренный атеросклероз коронарной артерии. Пересаженные легкие появляются как бронхиолит. При трансплантации печени хроническое отторжение характеризуется исчезновением синдрома желчных протоков. У получателей почек хроническое отторжение (называемое хронической аллотрансплантационной нефропатией) происходит как фиброз и гломерулопатия.

Гистологические изменения реакции отторжения трансплантата происходят в несколько этапов:

Ранняя стадия — воспалительная инфильтрация в трансплантации вокруг капилляров и венулей лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток. Тромбоз развивается в сосудах трансплантата, что приводит к ишемии тканей и началу ее разрушения.
На 2-3-й день периваскулярный воспалительный инфильтрат увеличивается в количестве в результате инвазии новых клеток и пролиферации существующих клеток. Здесь доминируют лимфоциты, плазматические клетки и пирофильные клетки. Фиброноидный некроз, который вызывает тромбоз в новых сосудах, часто развивается в стенках сосуда.
Конечная стадия — лейкоциты и макрофаги появляются в воспалительном инфильтрате. Повреждение мембраны трансплантата происходит в трансплантации из-за ферментов, высвобождаемых из активированной мембраны лимфоцитов. Это приводит к нарушению калийно-натриевого насоса целевой клетки с последующим набуханием и дезинтеграцией. Распад клеточных и тканевых компонентов трансплантата приводит к обнаружению его антигенных структур, которые индуцируют иммунный ответ, превращая иммунный ответ в порочный круг.
Отказ трансплантата — термин для аллогенного отторжения трансплантата составляет 7-14 дней.

Отторжение трансплантата - цепь иммунных реакций, приводящих в итоге к разрушению трансплантата. Диагноз отторжения устанавливают на основании результатов гистологических исследований, а также клинической картины: гемодинамической нестабильности или выраженного снижения систолической функции ЛЖ.
Течение реакции отторжения подразделяют на три стадии: острейшую, зависимую от антител и острую клеточную.

Развитие острейшей стадии связано с реакцией реципиента на антигены трансплантата; она может протекать за период от нескольких минут до нескольких часов. В случае, когда повторная трансплантация невозможна, а поддержка гемодинамики требует постоянной работы аппарата «искусственное сердце», клиническим исходом всегда становится летальный исход. Предотвратить острейшую реакцию можно, проводя скрининг реципиентов на наличие специфичных антител с помощью тестов на иммунологическую совместимость.
Отторжение , зависимое от антител, диагностируют на основании морфологической картины и/или нарушения работы сердечного трансплантата.

Морфологически такое отторжение характеризуется наличием скудного клеточного инфильтрата с массивным отложением иммуноглобулинов и компонентов комплементов в сосудах микроциркуляторного русла. Наиболее часто встречающейся формой реакции отторжения является острое клеточное отторжение, которое наблюдают в 30-50% случаев. Через некоторое время после операции риск развития отторжения уменьшается, тем не менее около 50% всех случаев отторжения фиксируют в течение первых 2-3 мес; с этой же проблемой нередко можно столкнуться и в более поздние сроки.

Диагноз острого клеточного отторжения подтверждается данными гистологического анализа после биопсии эндокарда. Результаты анализа классифицируют согласно критериям International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). В 2004 г. на междисциплинарной конференции ISHLT состоялся пересмотр этой системы оценки биопсий, в результате признаки острого клеточного отторжения подразделили на четыре модифицированных (R) категории: степень 0R - отторжение отсутствует; степень 1R - легкое отторжение (старые значения 1А, 1В и 2); степень 2R - умеренное отторжение (старое значение 3А); степень 3R - острое отторжение (старые значения 3В и 4).

Особое место в новой классификации занимает зависимое от антител (гуморальное) отторжение, которое выделено в качестве отдельной клинической формы. Определение с помощью гистологического анализа признаков легкого отторжения при отсутствии отрицательной динамики в состоянии пациента обычно не требует коррекции лечения, тогда как при умеренном или остром отторжении необходимо усилить терапию даже в случае отсутствия клинического ухудшения.

Рутинное применение эндокардиальной биопсии позволило улучшить показатели длительной сохранности сердечного у реципиентов, получающих циклоспорин. Однако в недалеком будущем постоянный контроль биопсии может стать не столь необходимым. Биопсия - это инвазивное и трудно воспроизводимое исследование, при котором сложно оценить эффект гипериммуносупрессии. В связи с этим был начат поиск новых методов мониторинга отторжения трансплантата. В результате острой реакции отторжения происходит активация иммуноцитов, сопровождаемая специфическими изменениями в паттерне генной экспрессии в периферических клетках крови, которые можно определить до того, как сформируются характерные гистологические изменения в эндокарде.

В 2001 г . была создана исследовательская группа CARGO (Cardiac Allograft Rejection Gene expression Observation), в задачу которой входит оценка диагностической пользы молекулярного метода диагностики генной экспрессии в периферических клетках крови. Полученные данные продемонстрировали высокую корреляционную способность метода молекулярной дактилоскопии в диагностике реакции острого отторжения на ранней стадии. Молекулярный метод диагностики генной экспрессии в периферических клетках крови может полностью заменить стандартную биопсию эндокарда и облегчить подбор иммуносупрессоров, увеличив выживание пациентов с пересаженным сердцем.

(РОТ) – иммунологический процесс, направленный против чужеродных для организма тканей, пересаженных в ходе операции трансплантации. Сопровождается комплексом местных (отек, воспаление) и общих (явления интоксикации, повышение температуры, слабость) проявлений, выраженность и скорость развития которых зависят от варианта реакции. Диагностика производится посредством изучения клинической картины, гистологического исследования пересаженных тканей, ряда лабораторных и инструментальных методов в зависимости от типа трансплантата. Лечение сводится к проведению иммуносупрессивной терапии, использованию цитотоксических средств, некоторые препараты назначают пожизненно.

Общие сведения

Иммунологические реакции отторжения трансплантата возникают при использовании аллогенных (пересаженных от человека человеку) или ксеногенных (от животных человеку) тканей и органов. Аутотрансплантаты, например кожа, пересаженная с бедра на лицо, имеют такую же антигенную структуру, как и другие ткани организма, поэтому реакции не вызывают. Отторжение крайне редко возникает при пересадке бессосудистых структур – роговицы, некоторых хрящей – поскольку в этом случае отсутствует контакт чужеродных тканей с иммунокомпетентными клетками. Состояние было самым распространенным осложнением на заре трансплантологии, но в последние годы встречается все реже, несмотря на увеличение количества хирургических операций такого типа. Это связано с успехами в определении гистосовместимости тканей донора и реципиента, разработкой более действенных методов иммуносупрессивной терапии.

Причины реакции отторжения трансплантата

Антигенная совместимость тканей обусловлена сочетанием ряда антигенов – в первую очередь, главного комплекса гистосовместимости (шесть главных антигенов и ряд второстепенных или минорных). Кроме того, влияние могут оказывать и другие белковые антигенные комплексы (АВ0, белки соединительных тканей). Во многом реакции отторжения аналогичны обычному иммунному ответу при попадании в организм чужеродных антигенов или (в некоторых случаях) реакциям гиперчувствительности 2-го и 3-го типов. В их развитии принимают участие гуморальные и клеточные механизмы иммунитета. Скорость возникновения патологических изменений трансплантата зависит от вида реакции, активности иммунитета реципиента, величины антигенного различия тканей.

Причиной молниеносных разновидностей отторжения трансплантата служит сенсибилизация организма реципиента, в результате которой при пересадке возникают процессы, аналогичные реакциям непереносимости с образованием иммунных комплексов и активацией системы комплемента. Более распространенные острые виды иммунологической реакции на пересаженные ткани обычно развиваются из-за несовместимости по антигенам ГКГС, в патогенезе участвует преимущественно клеточный иммунный ответ. Хронические формы РОТ обусловлены как клеточными, так и гуморальными реакциями, их причиной часто становится некорректная иммуносупрессивная терапия, назначенная после операции.

Патогенез

Процессы патогенеза реакции отторжения трансплантата отличаются при разных формах этого состояния. Сверхострые или молниеносные реакции обусловлены сенсибилизацией организма к антигенам пересаженного органа, поэтому протекают по типу непереносимости или аллергии. При контакте тканей аллотрансплантата с кровью реципиента стимулируется образование иммунокомплексов, оседающих на внутренней поверхности сосудов. Они провоцируют активацию системы комплемента, сильно повреждая эндометрий сосудистой сети трансплантата, из-за чего происходит образование множественных микротромбов и эмболизация сосудов. Это ведет к ишемии пересаженных тканей, их отеку, а при отсутствии терапевтических мер – к некрозу. Скорость развития патологических процессов составляет всего несколько часов или суток.

В основе острых и хронических видов РОТ лежат процессы клеточного иммунного ответа, поэтому такие реакции развиваются несколько медленнее – на протяжении нескольких недель. При антигенной несовместимости тканей трансплантата и реципиента на фоне адекватной или повышенной активности иммунитета происходит распознавание чужеродных клеток макрофагами и Т-лимфоцитами (хелперами или индукторами). Последние активируют Т-киллеры, которые выделяют протеолитические ферменты, разрушающие клеточные мембраны структур аллотрансплантата. Итогом является развитие воспалительной реакции в пересаженном органе, выраженность которой зависит от уровня активности иммунной системы. При длительно протекающем процессе возможно подключение гуморальных факторов иммунитета с синтезом специфических антител, направленных против антигенов трансплантата.

Классификация

Выделяют несколько форм реакции отторжения, различающихся между собой по скорости развития и ряду клинических проявлений. Причиной такой разницы являются разные виды РОТ, обладающие неодинаковой скоростью возникновения, а также преимущественным поражением тех или иных структур трансплантата. Зная примерные сроки формирования того или иного типа иммунного ответа, специалист может определить его характер и назначить оптимальное лечение. Всего существует три основных клинических формы реакций непереносимости тканей трансплантата:

Молниеносная или сверхострая. Возникает в первые минуты или часы после «подключения» пересаженного органа к системному кровотоку реципиента, обусловлена сенсибилизацией организма последнего к антигенам трансплантата. Характеризуется массивными микроциркуляторными нарушениями с ишемическими явлениями в аллотрансплантате и развитием некроза, воспаление при этом имеет вторичный характер.
Острая. Регистрируется в течение первых трех недель после пересадки, патогенез основан на клеточном иммунном ответе при несовместимости донора и реципиента. Основным проявлением становится развитие воспалительных процессов в пересаженных тканях, их выраженность зависит от активности иммунитета.
Хроническая. Возникает через несколько месяцев после трансплантации, может иметь рецидивирующий характер, сильно зависит от режима иммуносупрессивной терапии. Развивается посредством как клеточных, так и гуморальных механизмов иммунного ответа.

Симптомы реакции отторжения трансплантата

Все проявления отторжения аллотрансплантата разделяют на системные, зависящие только от патогенеза процесса и реактивности иммунитета, и локальные, связанные непосредственно с трансплантированным органом или тканью. Среди общих симптомов всегда наблюдается повышение температуры, озноб, лихорадка большей или меньшей степени выраженности. Регистрируются проявления общей интоксикации – головная боль, тошнота, рвота, снижение артериального давления. Симптомы интоксикации организма резко усиливаются при развитии процессов некроза в трансплантате, в тяжелых случаях на этом фоне возможно возникновение токсигенного шока.

Локальные проявления РОТ связаны с пересаженным органом, поэтому могут различаться у разных больных. При трансплантации целого органа на первый план выступают симптомы, обусловленные нарушением его функции – например, кардиалгии, аритмии , сердечная недостаточность при пересадке сердца. Острая почечная недостаточность может быть связана с реакцией отторжения трансплантированной почки, печеночная – печени. При аллотрансплантации кожного лоскута возникает его отек, покраснение вплоть до багрового оттенка, возможно присоединение вторичной бактериальной инфекции. Сроки появления местных и общих симптомов отторжения зависят от его формы – молниеносный тип характеризуется тяжелой реакцией уже через 2-3 часа после трансплантации, тогда как острые и хронические виды могут проявляться через несколько недель или даже месяцев.

Осложнения

Наиболее ранним и тяжелым осложнением реакции отторжения пересаженных тканей является развитие шока, связанного с иммунологическими процессами или обусловленного интоксикацией организма. Некроз и поражение тканей трансплантированного органа, работа которого является жизненно важной для организма (например, сердца), часто приводит к летальному исходу. К осложнениям РОТ некоторые специалисты относят и инфекционные болезни, вызванные усиленной иммуносупрессивной терапией. В отдаленной перспективе на фоне искусственного понижения активности клеточного иммунитета возможно развитие онкологических заболеваний.

Диагностика

Особенностью диагностики реакции отторжения трансплантата является необходимость ее максимально быстрого проведения, позволяющего не только улучшить состояние больного, но и сохранить пересаженный орган. Некоторые исследователи относят к диагностике РОТ ряд иммунологических исследований, выполняемых перед операцией на этапе подбора донора – типирование спектра трансплантационных антигенов, определение биологической совместимости тканей. Качественное выполнение данных анализов позволяет избежать развития сверхострой реакции и значительно снизить вероятность возникновения других форм отторжения. Среди диагностических процедур, выполняемых после трансплантации, наиболее информативными являются следующие:

Лабораторные исследования. При процессе отторжения в общем анализе крови будут выявляться признаки неспецифического воспаления – лимфоцитоз, увеличение СОЭ. Исследование иммунного статуса позволяет обнаружить иммунные комплексы, увеличение уровня компонентов комплемента (при молниеносных формах), иммуноглобулинов. Под действием иммуносупрессивной терапии результаты анализов могут искажаться, что необходимо учитывать при их интерпретации.
Инструментальные исследования. Инструментальные методы диагностики (рентгенография , УЗИ, УЗДГ , КТ, МРТ) используют для оценки функциональной активности и структуры трансплантата – почки, печени, сердца, легкого. В общем плане РОТ проявляется отеком органа, нарушением его работы, наличием циркуляторных нарушений (ишемии, инфарктов, некроза). При хронических и рецидивирующих типах реакции в структуре трансплантата могут определяться участки склероза.
Гистологические исследования. Биопсия тканей аллотрансплантата, их последующее гистологическое и гистохимическое изучение является золотым стандартом в определении РОТ. При молниеносном типе реакции в биоптате выявляются поврежденны е капилляры, периваскулярный отек, признаки ишемии и некроза тканей, биохимические исследования определяют иммунные комплексы на поверхности эндометрия. При хронических или острых типах отторжения обнаруживается лимфоцитарная инфильтрация тканей трансплантата, наличие участков ишемии и склероза.

Подходы к диагностике реакций отторжения могут меняться с учетом конкретного пересаженного органа. Например, при трансплантации почки показаны общий и биохимический анализ мочи, УЗДГ и другие ультразвуковые исследования органа, с осторожностью – экскреторная урография . В случае пересадки сердца необходимо проведение электрокардиографии , ЭхоКГ , коронарной ангиографии .

Лечение реакции отторжения трансплантата

Лечение РОТ заключается в уменьшении активности иммунного ответа, до сих пор продолжается разработка наиболее эффективных методов. Составлением схемы терапии занимается врач-иммунолог в кооперации с трансплантологом . Перспективной техникой считается выработка иммунологической толерантности к антигенам аллотрансплантата, однако ее механизмы довольно сложны и пока недостаточно изучены. Поэтому практически единственным методом лечения и профилактики отторжения является неспецифическая иммуносупрессивная терапия, проводимая несколькими группами лекарственных средств:

Стероидные препараты. К этой группе относят преднизолон и его производные, дексаметазон и другие средства. Они снижают скорость пролиферации лимфоцитов, являются антагонистами многих факторов воспаления, эффективно уменьшают выраженность иммунного ответа. В ряде случаев курсовое применение этих препаратов после проведения трансплантации назначают пожизненно.
Аналоги азотистых оснований. Данные препараты способны встраиваться в процесс синтеза нуклеиновых кислот и тормозить его на определенном этапе, снижая скорость образования иммунокомпетентных клеток и выраженность процессов отторжения. В целях профилактики их используют вскоре после пересадки органа.
Алкилирующие средства. Группа препаратов, способных присоединяться к ДНК клеток и блокировать их деление. Медикаменты применяют при острых формах данного состояния по причине быстрого и надежного цитотоксического эффекта.
Антагонисты фолиевой кислоты. Витамин В9 участвует в синтезе некоторых азотистых оснований и пролиферации лимфоцитов, его антагонисты замедляют процесс развития иммунного ответа при РОТ. Средства используют при хронических формах реакции в составе комплексной терапии.
Антибиотики. Отдельные препараты данной группы (циклоспорин, хлорамфеникол) блокируют синтез РНК, тормозя как клеточные, так и гуморальные иммунные реакции. Иногда применяются пожизненно после трансплантации для профилактики отторжения.

По показаниям могут быть назначены и другие медикаменты для улучшения состояния больного – детоксикационные препараты, диуретики, стимуляторы сердечной деятельности, противовоспалительные и жаропонижающие средства. При тяжелых осложнениях (шок, острая сердечная или почечная недостаточность) необходимы реанимационные мероприятия , гемодиализ . При присоединении инфекции на фоне иммуносупрессии требуется своевременное назначение антибиотиков, противогрибковых или противовирусных (с учетом характера возбудителя) средств.

Прогноз и профилактика

Прогноз при молниеносных видах реакции отторжения трансплантата практически в 100% случаев неблагоприятный – требуется операция по удалению пересаженного органа, подбор нового донора и повторная трансплантация. В то же время, риск развития РОТ при вторичной пересадке повышается в несколько раз. Своевременно начатая иммуносупрессия при острых или хронических вариантах состояния нередко позволяет сохранить аллотрансплантат, но повышает риск инфекционных осложнений и вероятность возникновения рака в будущем. Эффективной профилактикой отторжения является тщательный подбор донора для пересадки, проверка совместимости по всем возможным антигенным системам – особенно по ГКГС, совместимы должны быть не менее 4-х из 6-ти главных аллелей. Резко снижает вероятность развития патологии наличие прямой кровной родственной связи между донором и реципиентом.

Описание:

Распространенность операций по трансплантации тканей (органов) заметно увеличилась в клинической практике за последние два десятилетия.
Факторами, ограничивающими трансплантацию тканей, являются иммунологические реакции против пересаженных клеток и наличие соответствующих донорских органов. Не вызывает иммунологических реакций отторжения аутотрасплантация - трансплантация собственных тканей хозяина из одной части организма в другую (кожи, костей, вен), а также обмен тканями между генетически идентичными (монозиготными) близнецами (изотрансплантат), так как ткань воспринимается как “своя”. При пересадке бессосудистых трансплантатов (например, роговицы) реакция иммунологического отторжения не появляется, так как отсутствие кровообращения в трансплантате предотвращает контакт иммунных клеток с антигенами, а для развития иммунного ответа необходимо соприкосновение антигена с клетками иммунной системы. Трансплантация ткани между генетически разнородными людьми вызывает иммунологический ответ, который может вести к отторжению. Выраженность реакции отторжения увеличивается по мере роста генетических различий между донором и реципиентом. В настоящее время почти все органы пересаживаются от людей.

Симптомы:

Отторжения трансплантата имеет несколько форм: от быстротечной реакции, протекающей в течении нескольких минут после трансплантации, до медленных реакций, проявляющихся нарушением функций пересаженных тканей через несколько лет после трансплантации. Механизмы, вовлеченные в эти различные типы отторжения, также различны.
Острейшее отторжение
Острейшее отторжение - молниеносная реакция, протекающая в пределах нескольких минут после трансплантации и характеризующееся тяжелым некротическим васкулитом с ишемическим повреждением пересаженного органа. Накопление иммунных комплексов и активация комплемента в стенке вовлеченных сосудов могут определяться иммунологическими методами.
Острейшее отторжение вызывается присутствием в сыворотке реципиента высоких уровней предсуществующих антител против антигенов на пересаженных клетках. Реакция антител с антигенами вызывает иммунокомплексное (типа феномена Артюса) повреждение в сосудах трансплантата. После начала применения техники прямого определения совместимости тканей острейшее отторжение стало редкостью.
Острое отторжение
Острое отторжение наблюдается довольно часто и может протекать от нескольких дней до месяцев после трансплантации. Оно является острым потому, что даже если признаки отторжения появляются через несколько месяцев после трансплантации и быстро прогрессирует с момента его начала. Острое отторжение характеризуется некрозом клеток и нарушением функций органа (например, острый миокарда и при пересадке сердца). При остром отторжении участвуют и гуморальные, и клеточные механизмы. Иммунные комплексы депонируются в мелких сосудах трансплантата и вызывают острый васкулит, ведущий к ишемическим изменениям. Клеточное иммунное отторжение характеризуется некрозом паренхиматозных клеток и лимфоцитарной инфильтацией тканей. При пересадке почек острое отторжение проявляется в виде в результате некроза почечных канальцев с лимфоцитарной инфильтрацией интерстициальной ткани. Для предупреждения и лечения острого отторжения применяют иммуносупрессивные лекарствами, например, кортикостероиды (преднизолон) и циклоспорины, или антилимфоцитарную сыворотку, которая разрушает Т-клетки пациента.
Хроническое отторжение
Хроническое отторжение наблюдается в наибольшем количестве пересаженных тканей и вызывает прогрессирующее ухудшение функции органа в течении месяцев или лет. У пациентов часто имеются эпизоды острого отторжения, приостановленные иммуносупрессивной терапией. При хроническом отторжении активируется клеточный иммунитет (IV тип гиперчувствительности), что приводит к прогрессивному уничтожению паренхиматозных клеток. В пораженной ткани развивается фиброз с лимфоцитарной инфильтрацией. В некоторых случаях присутствие хронического васкулита указывает на параллельное воздействие антител. При лечение хронического отторжения пытаются достичь баланса между повреждением трансплантата и выраженностью токсического влияния иммуносупрессивных лекарств, которые обычно используются для предотвращения отторжения.

Причины возникновения:

При отторжении трансплантата играют a роль и гуморальные, и клеточные механизмы. Хотя отторжение трансплантата иногда рассматривают как проявление феномена гиперчувствительности, потому что происходит повреждение клеток, это - фактически нормальный иммунный ответ на чужеродные антигены.
Гуморальные механизмы.
Гуморальные механизмы опосредованы антителами, которые могут присутствовать в сыворотке реципиента перед трансплантацией или развиваться после пересадки чужеродной ткани. Предоперационное определение уже присутствующих антител против пересаженных клеток выполняется путем прямого определения совместимости тканей, которая выполняется in vitro постановкой реакции между клетками донора (лимфоцитами крови) и сывороткой реципиента. Гуморальные факторы повреждают пересаженную ткань путем реакций, которые эквивалентны реакциям гиперчувствительности II и III типов. Взаимодействие антител с антигеном на поверхности пересаженных клеток приводит к некрозу клеток, а накопление иммунных комплексов в кровеносных сосудах активирует комплемент, что приводит к развитию острого некротизирующего васкулита или хронического фиброза интимы с сужением сосудов. Иммуноглобулины и комплемент в таких препаратах можно обнаружить иммунологическими методами.
Клеточные механизмы
Клеточные механизмы отторжения вызывают T-лимфоциты, которые становятся сенсибилизированными к пересаженным антигенам. Эти лимфоциты вызывают повреждение клеток путем прямой цитотоксичности и путем секреции лимфокинов. Повреждение Т-клетками характеризуется некрозом паренхиматозных клеток, лимфоцитарной инфильтацией и фиброзом. Клеточные механизмы в процессе отторжения более важны, чем гуморальные.

Лечение:

Для лечения назначают:

Для подавления отторжения трансплантата применяют два принципиально различных подхода: создание специфической толерантности реципиента к трансплантату и применение средств, не специфически подавляющих иммунный ответ организма на чужеродные Аг.

Создание толерантности при трансплантации.

Этот подход имеет несомненное преимущество, поскольку не препятствует нормальному развитию иммунных реакций на другие, в первую очередь инфекционные, Аг. При развитии толерантности иммунный конфликт не развивается и происходит стойкое приживление трансплантата. В настоящее время подобные исследования не вышли за рамки эксперимента, а успехи клинической трансплантологии в первую очередь связаны с совершенствованием методов неспецифической иммунодепрессивной терапии.

Основа эффекта иммунодепрессантов - подавление метаболизма иммунокомпетентных клеток. Иммунодепрессанты часто оказывают цитостатическое действие и на клетки других тканей. Современный арсенал трансплантологии содержит химические и биологические иммунодепрессанты. В некоторых случаях, главным образом при пересадке костного мозга, их применение дополняют ионизирующим облучением. Возможно общее облучение в низких дозах, локальное облучение селезёнки и тимуса, облучение трансплантата, а также экстракорпоральное облучение крови и лимфы реципиента.

Стероидные гормоны (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон) подавляют пролиферацию лимфоцитов в лимфатических узлах и селезёнке и уменьшают количество лимфоцитов в крови. Антиметаболиты включают аналоги пуриновых (например, имуран или азатиоприн) и пиримидиновых оснований (5-фторурацил, 5-бромоксипиридин и др.), антагонисты фолиевой кислоты (аметоптерин, метотрексат) и алкилирующие агенты.

Аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований. Пролиферация иммунокомпетентных клеток при антигенной стимуляции связана с синтезом в них нуклеиновых кислот. Ассимиляция клетками аналогов исходных продуктов синтеза нуклеиновых кислот (пуриновых и пиримидиновых оснований) приводит к блокаде этого процесса и угнетению пролиферации иммунокомпетентных клеток.

Антагонисты фолиевой кислоты блокируют редуктазу дегидрофолиевой кислоты и подавляют образование тетрагидрофолиевой кислоты, участвующей в биосинтезе пуринов.

Алкилирующие агенты, взаимодействуя с ДНК, блокируют деление клеток.

Антибиотики. Фармакологический эффект многих антибиотиков основан на подавлении синтеза РНК. Подобными свойствами обладают циклоспорин, актиномицины D и С, пуромицин, хлорамфеникол.