Аббревиатура malt иммунология. Иммунитет слизистых оболочек

Государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«ПЕРВЫЙ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ
МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ АКАДЕМИКА И.П. ПАВЛОВА»
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
КАФЕДРА ИММУНОЛОГИИ
2 ЦИКЛ - КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ
ЗАНЯТИЕ № 9
ИММУНИТЕТ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК

фронтальный опрос -вопросы

1.
Что такое ?
2.
Каковы особенности строения и функционирования барьерных тканей
организма?
3.
Что такое MALT, GALT, BALT, NALT ?
4.
Какие клетки участвующих в реализации механизмов мукозального
иммунитета?
5.
Что такое микробиота?
6.
Какие Вам известны типы взаимоотношений между макроорганизмом и
микроорганизмами?
7.
Каковы, на Ваш взгляд, особенности функционирования мукозальной
иммунной системы по сравнению с центральными механизмами защиты?
8.
Каков биологический смысл феномена хоминга?
9.
Какие пути вакцинации вам известны?
10.
Каков способ образования и какова роль секреторного иммуноглобулина
класса А в защите слизистых оболочек?

Рассматриваемые вопросы:

Основные компартменты иммунной системы.
Циркуляция лимфоцитов: рецепторы хомминга и аддресины, пути
вакцинации.
Особенности функционирования иммунной системы слизистых
оболочек.
Микробиота и иммунитет.
Нормальная микрофлора и механизмы создания иммунологической
толерантности.
Акцептивный иммунитет и защита от патогенов.

Компартменты иммунной системы

Иммунная система расположена
повсеместно в организме и решает
основную задачу – поддержание
антигенного постоянства
макроорганизма на протяжении
всей его жизни.
В составе иммунной системы
выделяют ряд различных
анатомических компартментов,
каждый из которых специально
адаптирован для осуществления
иммунного ответа на конкретные
антигены, наиболее часто
встречающиеся в данном
компартменте.
Общими компартметами, в которых
развивается иммунный ответ на
проникающие в ткани организма
или в кровь антигены, является
система лимфатических узлов и
селезенка.
Другим не менее важными
компартментом является иммунная
система, ассоциированная со
слизистыми оболочками (MALT), в
которой развивается иммунный
ответ на большое число антигенов,
преимущественно проникающих в
организма через эти барьерные
ткани.

Компартменты иммунной системы

Третьим – не менее важным
компартментом - является
иммунная система, асоциированная
с кожей (SALT, skin associated
lymphoid tissue), отвечающая на
антигены, проникающие через эту
барьерную ткань.
Четвертым компартменом
иммунной системы являются
полости тела –перитонеальная и
плевральная.
Механизмы иммунной защиты во
всех перечисленных компартментах
имеют как общие закономерности,
так и отличительные особенности.
В каждом компартменте
развиваются иммунные ответы,
которые осуществляются
лимфоцитами, рециркулирующими
именно в эти компартменты с
помощью механизма
взаимодействия молекул хоминга на
лимфоцитах и аддресинов
конкретной ткани.

Компартменты иммунной системы и феномен хоминга лимфоцитов

Градиент хемокинов и экспрессия
хемокиновых рецепторов –важный
механизм передвижения клеток в
различные компартменты иммунной
системы.
Отмена экспрессии рецепторов
хемокинов –важный этап в создании
резидентных популяций клеток.
Феномен хомминга: лимфоциты
всегда возвращаются в те
компартменты, где они были
активированы антигеном, с помощью
экспрессии рецепторов хоминга,
которые связываются с лигандами,
называемыми аддресинами.
Аддресины являются
специфическими молекулами для
каждого компартмента.
Экспрессия на поверхности
лимфоцитов молекул хоминга специфических адгезивных
молекул, позволяет им
рециркулировать предпочтительно
обратно в ткани, в которых они
были впервые активированы:
молекулы CCR7, L-селектин,
CXCR+, CCR-5, α4β7/CCR9
обеспечивают хоминг в кишку;
взаимодействие молекул
CLA/CCR4(где CLA - кожный
лимфоцитарный антиген) –
обеспечивает хоминг в кожу.

Миграция Т-клеток памяти в кожу, легкие и кишечник: Т-клетки памяти сохраняют экспрессию молекул хоминга, соответствующих месту, где они во

Миграция Т-клеток памяти в кожу, легкие и кишечник:
Т-клетки памяти сохраняют экспрессию молекул хоминга,
соответствующих месту, где они возникли
ВЭВ – венулы с
высоким эндотелием
ЛУ
Афферентная
лимфа
Посткапиллярные венулы
кожа
легкие
Эфферентная
лимфа
ЖКТ

Пути вакцинации с учетом феномена хоминга лимфоцитов

Пример концепции компартментализации иммунной системы

Иммунная система слизистых оболочек

10. Иммунная система слизистых

Основана на лимфоидной ткани, связанной
со слизистыми оболочками (MALT),
включающей лимфоидные ткани кишечника
(GALT), бронхов (BALT) и носоглотки
(NALT), а также молочной, слюнных,
слезных желез и мочеполовых органов.
Лучше всего изучена система GALT, которая
представлена организованными
лимфоидными образованиями,
включающими Пейеровы бляшки,
аппендикс, мезентериальные лимфоузлы и
солитарные лимфоузлы.
Пейеровы бляшки содержат зародышевые
центры, представленные преимущественно
В-клетками, превращающимися в
плазматические клетки, продуцирующие
IgA, и зоны, содержащие преимущественно
Т-клетки.
В отличие от других компартментов
слизистые оболочки являются
излюбленным местом входа
инфекционных агентов в организм.
Это связано с их морфологическими
особенностями:
слизитые оболочки являются
тонкими и проницаемыми барьерами,
поскольку они осуществляют такие
физиологические функции, как:
газообмен (легкие),
абсорбция пищи (кишка),
сенсорные функции (глаза, нос, рот,
глотка),
репродуктивные функции (половая
система).

11. Особенности слизистых оболочек

Слизистая оболочка желудочно
-кишечного тракта (ЖКТ)
постоянно подвергается
воздействию антигенов пищи.
Перед иммунной системой,
ассоциированной с ЖКТ, стоят
сложные задачи:
не развивать иммунные ответы
на пищевые антигены,
распознавать и элиминировать
патогенные бактерии,
проникающие в ЖКТ.
Все слизистые оболочки имеют
симбиотические отношения с
бактериями- комменсалами.
Задача иммунной системы,
ассоциированной со
слизистыми: не развивать
иммунный ответ на бактерии,
которые приносят пользу
макроорганизму, несмотря на то,
что эти бактерии являются
носителями генетически
чужеродной информации.

12. И.И.Мечников

«Обильная и разнообразная
микрофлора кишечника такой
же орган, как печень и сердце.
Она требует тщательной и
подробной разработки, так
как в ней могут существовать
полезные, вредные и
безразличные бактерии»
И.И Мечников
1907 год
В 1907 г. И.И. Мечников писал
о том, что многочисленные
ассоциации микробов,
населяющих кишечник
человека, в значительной
мере определяют его
духовное и физическое
здоровье. И. И. Мечников
доказал, что кожа и слизистые
человека покрыты в виде
перчатки биопленкой,
состоящей из сотен видов

13. Иммунная система, ассоциированная со слизистой ЖКТ

Иммунная система, ассоциированная со слизистой
желудочно-кишечного тракта, называется
GALT –gut-associated lymphoid tissue:
Окологлоточное кольцо.
Пейеровы бляшки в тонкой кишке.
Аппендикс.
Единичные фолликулы в толстой кишке.

14. ЖКТ: Пейеровы бляшки

15. Специализированные М – клетки (Microfold cells)

М-клетки формируют «поверхностный
слой иммунной системы»,
ассоциированной со слизистой в
пределах Пейеровой бляшки.
М-клетки способны к
эндоцитозу и фагоцитозу
антигенов из просвета
кишки.
М-клетки расположены в
эпителиальной выстилке кишечника.
Число М-клеток намного меньше, чем
энтероцитов.
М-клетки не способны к синтезу слизи,
имеют тонкий поверхностный
гликокаликс, это позволяет им прямо
контактировать с антигенами в
просвете кишки.
После
эндоцитоза/фагоцитоза
антигенный материал в
специальных везикулах
транспортируется к
базальной поверхности М
– клетки.
Этот процесс называется
ТРАНСЦИТОЗ.

16. Специализированные М – клетки (Microfold cells)

Трансцитоз антигена в везикулах
к базальной поверхности Мклетки заканчивается
экзоцитозом антигенного
материала из М-клетки в
подслизистом слое.
В пределах Пейеровой бляшки у
базальной поверхности всех Мклеток присутствуют
лимфоциты и
антигенпрезентирующие клетки
(АПК).
Антигенпрезентирующие
дендритные клетки
эндоцитируют антиген,
освобождаемый из М-клеток.
Дендритные клетки
осуществляют процессинг
антигена, захваченного из
просвета кишки М-клетками,
после этого презентируют
антигенные фрагменты в
молекулах MHC лимфоцитам.

17.

М-клетки расположены
между энтероцитами,
находятся в контакте с
субэпителиальными
лимфоцитами и ДК
Мклетки
лимфо
циты
дендритные
клетки
М-клетки захватывают
антигены
из просвета ЖКТ
с помощью
эндоцитоза
М-клетки осуществляет
трансцитоз антигена,
антиген
захватывается
дендритной клеткой

18. В MALT присутствуют лимфоциты разных типов

Кроме лимфоцитов, сфокусированных в Пейеровых
бляшках, небольшое число лимфоцитов и
плазматических клеток могут мигрировать через lamina
propria стенки кишки.
История жизни этих клеток:
В качестве наивных лимфоцитов они из центральных
органов – костного мозга и тимуса - мигрируют в
индуктивные органы и ткани.

19.

имфоциты с током лимфы
через
лимфатические узлы
возвращаются в кровь
Наивные лимфоциты
входят в слизистые
из периферической
крови
Антигены патогенных микроорганизмов
переносятся в MALT
Эффекторные лимфоциты заселяют MALT
ЖКТ, урогенитального тракта, бронхолегочной
системы, аденоидов, тонзилл

20.

IgA
транспортируется в
просвет кишки
через эпителий
Секреторный IgA
связывается
со слоем слизи,
покрывающей
эпителий ЖКТ
Секреторный IgA
нейтрализует
патогены и их
токсины
бактериальный
токсин
Секреторный иммуноглобулин А – роль в защите слизистых оболочек

21.

В толстой кишке
существует
большое число
колоний
комменсалов
Просвет кишки
Антибиотики
убивают
большинство
комменсалов
Начинают
размножаться
патогены,
и их токсины
повреждают слизистую
кишки
Нейтрофилы и
эритроциты
входят в просвет кишки
между поврежденными
эпителиальными клетками

22. Микробиота нормофлора

Микробиота – эволюционно
сложившееся сообщество
разнообразных
микроорганизмов, населяющих
открытые полости организма
человека, определяющее –
биохимическое, метаболическое
и иммунологическое равновесие
макроорганизма
(T. Rosebury «Microorganisms
Indigenous to Man», N.Y.,1962).

23. Роль микробиоты в развитии иммунной системы и кишечного эпителия у детей

Бактерии участвуют в развитии и
поверхностной дифференцировке
эпителия, в развитии капиллярной
сети ворсинок.
Продукты нормальной микробиоты
влияют на созревание иммунной
системы ребенка, формирование
полноценной GALT.
От продуктов нормальной
микрофлоры зависит:
размер Пейеровых бляшек и
мезентериальных лимфоузлов.
Развитие в них зародышевых
центров.
Интенсивность синтеза
иммуноглобулинов.

24. Микробиота ЖКТ: количественные характеристики

жкт
Желудочно-кишечный
тракт (ЖКТ) человека
заселен огромным
количеством
микроорганизмов около 500 различных
видов общей массой
1,5-3,0 кг, которые по
численности
приближаются к
количеству клеток
человеческого организма.
Ротовая полость
В ротовой полости количество
микроорганизмов невелико и
составляет от 0 до 10 в 3
степени КОЕ на миллилитр
содержимого,
Толстая кишка
В толстой кишке не
наблюдается ни
быстрого движения
пищевых масс, ни
быстрое движение пищевых
масс и выделение желчи и сока выделения сока желчи и
поджелудочной железы
поджелудочной железы,
ограничивают размножение
поэтому в этом отделе
бактерий в верхних отделах
желудочно-кишечного тракта.
желудочно-кишечного
тракта количество
В нижних отделах
желудочно-кишечного
бактерий достигает 10 в
тракта число
13 степени КОЕ на
микроорганизмов
значительно больше.
милилитр.

25. Распределение видов микроорганизмов в разных отделах желудочно-кишечного тракта

В верхнем и среднем отделах
тонкой кишки популяция
микроорганизмов сравнительно
небольшая и включает
преимущественно:
грамположительные аэробные
бактерии,
небольшое число анаэробных
бактерий,
дрожжевые и др. виды
В толстой кишке обитает
основная масса анаэробных
микроорганизмов.
"Главную популяцию" (около
70 %) составляют анаэробные
бактерии - бифидобактерии и
бактероиды.
В качестве "сопутствующих"
выступают лактобациллы,
кишечная палочка,
энтерококки.

26. Симбиозы

27. Симбиоз

Большая часть микрофлоры
(микробиоценоза) представляют
микроорганизмы, которые
сосуществуют с человеком на основе
симбиоза (взаимной выгоды):
Такие микроорганизмы получают от
человека пользу (в виде постоянной
температуры и влажности,
питательных веществ, защиты от
ультрафиолета и так далее).
В то же время эти бактерии сами
приносят пользу, синтезируя витамины,
расщепляя белки, соперничая с
болезнетворными микроорганизмами и
выживая их со своей территории.
Все микроорганизмы участвуют
во внутрипросветном
пищеварении, в частности,
переваривание пищевых волокон
(целлюлозы), ферментативном
расщеплении белков, углеводов,
жиров и в процессе обмена
веществ.
Основной представитель
анаэробной кишечной
микрофлоры - бифидобактерии вырабатывают аминокислоты,
белки, витамины В1, В2, В6,
В12, викасол, никотиновую и
фолиевую кислоты.

28. Функции микроорганизмов в разных отделах желудочно-кишечного тракта

Один из видов кишечной
палочки:
вырабатывает несколько витаминов
(тиамин, рибофлавин,
пиридоксин, витамины В12, К,
никотиновую, фолиевую,
пантотеновую кислоты).
участвует в обмене холестерина,
билирубина, холина, желчных и
жирных кислот.
влияет на всасывание железа и
кальция.

29. Микроорганизмы в желудочно-кишечном тракте

Микроорганизмы в желудочнокишечном тракте
Продуктами
жизнедеятельности
молочнокислых бактерий
(бифидобактерии,
лактобацилл) и бактероидов
являются молочная, уксусная,
янтарная, муравьиная
кислоты. Это обеспечивает
поддержание показателя
внутрикишечного рН 4,0-3,8,
благодаря этому тормозится
размножение болезнетворных
и гнилостных бактерий.
Представители нормальной
кишечной микрофлоры
вырабатывают вещества с
антибактериальной
активностью:
бактериокины
короткоцепочечные
жирные кислоты
лактоферрин
лизоцим.

30. Микробиота и иммунитет

Нормальная микробиота представляет собой большое число
чужеродных молекул (антигенов и паттернов), которые
способна распознавать иммунная система.
Почему же иммунная система не осуществляет защитные
функции в отношении микробиоты и не элиминирует ее?
За 200 миллионов лет совместной коэволюции
макроорганизма и микроорганизмов была выработана
особая форма иммунного ответа, называемая пероральной
толерантностью или акцептивным иммунитетом.

31. Избыточный бактериальный рост в кишечнике -причины

При различных состояниях,
сопровождающихся
нарушением переваривания и
всасывания пищи (врожденный
дефицит ферментов,
панкреатит, глютеновая
энтеропатия, энтериты),
невсосавшиеся питательные
вещества служат питательной
средой для избыточного
размножения бактерий.

32. Избыточный бактериальный рост в кишечнике -причины

Применение антибиотиков,
кортикостероидов, цитостатиков,
особенно у ослабленных и пожилых
пациентов, сопровождается
изменениями взаимоотношений
микрофлоры кишечника и всего
организма.
Псевдомембранозный колит
обусловлен избыточным размножением
одной из облигатно-анаэробных
грамположительных спорообразующих
бактерий, обладающей природной
устойчивостью к большинству широко
применяемых антибиотиков.
Избыточное размножение бактерий
в тонкой кишке является
дополнительным источником
воспаления слизистой оболочки,
снижающим вырабатывание
ферментов (в наибольшей степени лактазы) и усугубляющим
нарушение переваривания пищи и
ее всасывания.
Эти изменения обусловливают
развитие таких симптомов, как
коликоообразные боли в
околопупочной области, метеоризм
и диарея, потеря массы тела.

33. УПФ - условно-патогенная флора

Наряду с полезными
бактериями у человека есть
«сожители», которые в
небольших количествах не
приносят существенного
вреда, но при определенных
условиях становятся
болезнетворными.
Такую часть микробов
называют условно-патогенной
микрофлорой.
К условно-патогенным
микроорганизмам желудочнокишечного тракта относится
практически все семейство
Enterobacteriaceae.
К ним относятся клебсиелла
пневмония, энтеробактеры
(аэрогенес и клоацеа),
цитробактер фреунди, протеи.
Предельно допустимой нормой
для семейства энтеробактерий в
ЖКТ является показатель в 1000
микробных единиц.

34. Микроорганизмы ЖКТ

35. Человек- «термостат с питательной средой для микроорганизмов» ???

Генофонд микрофлоры в
организме человека
включает более 600 тысяч
генов, то в 24 раза
превышает генофонд
самого человека,
насчитывающего 25 000
функционирующих генов.

36. Все микроорганизмы в ЖКТ- «ЧУЖОЕ» или «СВОЕ»?

Все микроорганизмы в ЖКТ«ЧУЖОЕ» или «СВОЕ»?
На всех слизистых
оболочках живут бактерии
– комменсалы.
Иммунная система,
ассоциированная со
слизистыми оболочками
(MALT), постоянно
решает вопрос: к каким
микроорганизмам нужно
поддерживать
толерантность, на какие
микроорганизмы следует
развивать иммунный ответ.
Мукозальная иммунная
система должна постоянно
балансировать –соблюдать
равновесие и решать
развивать или не развивать
иммунный ответ - в
зависимости от того:
является ли антиген
патогенным или не является;
достигли ли представители
УПФ пороговой численности
или еще пока не достигли.

37. Иммунная система слизистых оболочек решает сложнейшие задачи

Каким образом иммунная система
слизистых оболочек может развивать
прямо противоположные иммунные
ответы в одно и то же время:
Игнорировать ежедневно
поступающие в ЖКТ и
контактирующие с наружным
слоем эпителия антигены
(неопасные).
Необходимость своевременного
развития сильного
воспалительного ответа против
потенциально опасных
микроорганизмов.
Необходимость процессов
тонкой регуляции воспаления с
целью недопущения
повреждения тканей ЖКТ.
Необходимость поддержания
тканевого гомеостаза для
успешного осуществления
физиологических механизмов
в слизистых.

38. Акцептивный иммунитет и иммунитет слизистых к патогенам

Акцептивный иммунитет: форма иммунитета, обеспечивающая
симбиозные взаимоотношения микроорганизмов и организма-хозяина.
Толерантность к симбиотическому виду «чужого»:

Не элиминация, а сосуществование с чужеродными микроорганизмами
- комменсалами.
Иммунитет слизистых оболочек:
Распознавание патогенов и элиминация их.
Развитие воспаления.
Иммунорегуляция с целью исключения разрушения собственных
тканей.
Поддержание гомеостаза слизистых оболочек.

39. Сложные задачи, решаемые в MALT

Патогены
Комменсалы
Регулярно проникающие
в ЖКТ пищевые
антигены
Редкое попадание в ЖКТ
Постоянное попадание в
ЖКТ и пребывание в
организме
Регулярное попадание в
ЖКТ
Механизмы врожденного
и адаптивного
иммунитета
Механизмы врожденного
и адаптивного
иммунитета
Иммунологическая
толерантность
ВОСПАЛЕНИЕ
ИММУННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ
ОТСУТСТВИЕ
ИММУННОГО ОТВЕТА

40. Задачи акцептивного иммунитета:

Изоляция бактерий и создание
специализированных условий для их
обитания, формирование органов и
систем (клетки, органы, ткани).
Создание и постоянное поддержание
иммунологической толерантности к
антигенам нормальной микробиоты.
Учет и контроль проживающих
микроорганизмов.

бактерий своему потомству.

41. Акцептивный иммунитет: врожденный и адаптивный

При встрече с любым
микроорганизмом будет
происходить активация фагоцитов,
фагоцитоз, активация, реализация
провоспалительного потенциала,
развитие воспаления.
Каким образом осуществляются
симбионтные взаимоотношения на
уровне врожденного иммунитета?
Рецепторы
Лиганды
TLR-2
Пептидогликаны Грам+
бактерий
TLR-3
Вирусная двухспиральная
ДНК
TLR-4
ЛПС
TLR-5
Флагеллин жгутиковых
бактерий
TLR-9
Бактериальная
неметилированная ДНК
NOD
Мурамилдипептиды

42. Взаимодействие MAMPs (молекул симбиотических бактерий) – PRR (патогенраспознающих рецепторов) в слизистых

Основные MAMPs:
ЛПС симбионтных бактерий
пептидогликаны
симбионтных бактерий
Для функционирования
мукозного барьера наиболее
важны PRR:
TLR
NOD - подобные рецепторы.
Активация TLR и NOD- подобных
рецепторов вызывает продукцию:
слизи (синтез муцина) – среда
обитания
АБП (дефенсинов –
антибиотических пептидов),
sIgA
противовоспалительных
цитокинов

43. Парадоксальная роль антибиотических пептидов (АПБ) в акцептивном иммунитете – промикробные свойства

АПБ оказывают:
Короткодистантный
антибактериальный эффект,
биохимический барьер в пределах
узкой зоны вдоль эпителия;
предохраняют эпителий и
препятствуют транслокации
бактерий; не работают в биопленках.
Играют важную роль в регуляции
состава микробиоты (Schroeder et al.,
2011).
Выполняют промикробные функции:
ростстимулирующая активность в
низких дозах (хемоаттрактантный
эффект).
Продукция слизи и
антибактериальных
пептидов клетками
эпителия находится под
контролем врожденного
и адаптивного
иммунитета:
ИЛ-9, ИЛ-13 –
продукция слизи;
ИЛ-17, ИЛ-22 –
продукция АБП.

44. Продукция слизи бокаловидными клетками и формирование биопленки (Johansson et al., 2011)

Зеленый цвет – гельобразующие муцины бокаловидных
клеток; красный цвет - бактерии
В тонкой кишке один прерывистый
слой; секретируется в криптах и
движется вверх между ворсинками;
ворсинки не всегда покрыты; важны
АБП – биохимический барьер
Два слоя слизи в толстой кишке: внутренний плотный
слоистый, плотно прилежит к эпителию – без бактерий;
наружный рыхлый (с бактериями), образуется в результате
протеолиза. Наиболее выражена биопленка в слепой кишке
(аппендиксе), снижается по направлению к ректум.

45. Сигналы от патогенов или от комменсалов определяют разные типы реагирования мукозального иммунитета

Сигналы от нормальной
микрофлоры:
MAMPS вызывают синтез
противовоспалительных
цитокинов (TGFβ).
Нормальная микробиота – нет
повреждения.
Нормальная микробиота –
иммунологическая
толерантность.
Патогенные микроорганизмы, их
токсины –вызывают
повреждение эпителия
слизистых.
PAMPS+DAMPS вызывают
синтез провоспалительных
цитокинов и хемокинов.
Иммунный ответ.
Элиминация патогенов.
Формирование клеток памяти.

46. Нормальная микрофлора вызывает образование толерогенных дендритных клеток и макрофагов (Honda, Takeda, 2009)

Макрофаги CD11bhigh экспрессируют
противовоспалительные цитокины- IL-10, TGF-β
В lamina propria содержится много ДК CD103+.
Они экспрессируют фермент retinal dehydrogenase.
Способны запасать и продуцировать большие
количества ретиноевой кислоты, метаболита
витамина А
Для индукции толерогенных дендритных клеток в
тонкой кишке важны:
- частицы MUC2, взаимодействующие с PRR и Fcрецепторами (Shan et al., 2013)
- молекулы внутриклеточного сигналинга TRAF6
(Han et al., 2013)

47. РОЛЬ трансформирующего ростового фактора (TGF β)– доминирующего цитокина в слизистой кишечника

Совокупность факторов
нормальной микрофлоры и
клеток врожденного
иммунитета слизистой
кишечника создает
микроокружение, богатое
TGFβ , который является
преобладающим
регуляторным цитокином.
Синтезируют TGFβ:
клетки эпителия,
CD11b+ макрофаги,
γδT кл, T regs.
TGFβ способствует дифференцировке
Tregs и созданию толерантности к
антигенам нормальной микрофлоры и
пищевым антигенам.

антител на IgA, усиливает трансцитоз IgA
(путем усиления экспрессии pIgR).
Стабилизирует параметры проницаемости
кишечного эпителия.

кишечного эпителия.

при развитии инфекции.
Универсальный медиатор акцептивного
иммунитета.

48. Разные дендритные клетки синтезируют разны цитокины в ответ на микробную стимуляцию

Миелоидные
Плазмацитоид
ные
CD11b
миелоид
ные ДК
Пейеровы
бляшки
Lamina propria
IL-10
Th2
iTregs
СD8+
лимфоид
ные ДК
Пейеровы
бляшки
IL-12
Th1
DN ДК
Пейеровы
бляшки
Подслизистый
слой
IL-12
Th1
CD103+ДК
Lamina propria
RA
iTregs

49. Особенности акцептивного иммунного ответа

Эпителий
Th1
Активация фагоцитов
Синтез IgA
Th2
Синтез слизи MUC2
Th9
Th17
Комменсалы
АПК
Наивная
CD4+ клетка
Treg
Активация эпителия,
синтез антимикробных
пептидов
Развитие толерантности к
антигенам нормальной
микрофлоры и пищевым
антигенам
Комменсалы постоянно взаимодействуют с ДК, ДК активируются и продуцируют
цитокины, создают микроокружение для CD4+клеток, происходит активация Th1,
Th2,Th 9, Th17 – иммунный ответ и элиминация патогенов

50. IgG –преобладающий изотип иммуноглобулинов системного иммунитета; IgA – доминирующий изотип иммуноглобулинов мукозального иммунитета

В организме ежедневно
Мукозальный
синтезируется 8 г
Системный
иммунитет
иммуноглобулинов, из них:
иммунитет
- 5 г IgA,
- 2,5 г IgG,
- 0,5 г IgM,
+ следовые количества IgD и IgE
Распределение В- лимфоцитов
человека по изотипам Ig в
системном иммунитете и в
слизистых оболочках
существенно различается
Более 3 г IgA ежедневно транспортируется во внешние секреты

51.

Связывание IgA с
рецептором на
базолатеральной
поверхности
эпителиальной
клетки
Эндоцитоз
Транспортировка к
апикальной
поверхности
эпителиальной клетки
Освобождение
секреторного IgA
на апикальной поверхности
эпителиальной клетки
Экспрессию pIgR усиливают: TNF-α, IFN-γ, IL-4,
TGF-β, гормоны, питательные в-ва
IgA может осуществлять транспорт патогенов,
проникших через эпителий, обратно в просвет
кишечника

52. Особенности строения секреторного IgA (sIgA)

Димер или полимер (тетрамер),
синтезируется потомками В2
лимфоцитов подслизистого
слоя.
s IgA резистентен к действию
микробных и кишечных
протеаз благодаря высокой
степени гликозилирования и
наличию секреторного
компонента.
Fc-фрагмент и секреторный
компонент (SC) высоко
гликозилированы и могут
взаимодействовать с разными
белками, антигенами.
H-цепь
L-цепь
J-цепь
секреторный
компонент

53. Роль IgA в формировании биопленки

IgA связывается с низкомолекулярным
компонентом муцина MG2.
IgA связывается с компонентами слизи с
помощью высоко гликозилированного
секреторного компонента через
углеводные остатки - показано in vivo и
in vitro для респираторного (Phalipon et
al., 2002) и кишечного эпителия (Boullier
et al., 2009).
Иммунное исключение для выведения
патогенов (Phalipon et al., 2002).

бактерий в пределах биопленки, не дает
им присоединяться к эпителию (Everett et
al., 2004) .

54. Агглютинация бактерий препятствует их адгезии (планктонный рост)

Все бактерии тонкой кишки покрыты IgA.
муцин
Эти антитела - полимерные s IgA, не повреждают
бактерии.

55. sIgA способствует транспорту бактерий через М-клетки

sIgA
прикрепляются к
М-клеткам,
но рецептор пока
не найден
(IgA R)

56. Роль IgA в симбиотических взаимоотношениях в кишечнике

Учет и контроль микроорганизмов,
определяет состав и количество
бактерий, заселяющих определенный
биотоп.

обитания: свободного в виде планктона и
фиксированного в виде биопленки.
Барьерная роль – препятствует
транслокации бактерий через эпителий
(у детей до 2 месяцев нет достаточного
количества IgA, и бактерии находятся в
лимфатических узлах; затем
вытесняются на поверхность эпителия)

57. Микробная специфичность Т клеточных рецепторов (TCR) Т-регуляторных клеток (Tregs) (Lathrop s. et al., Nature 2011)

Изучали репертуар специфичности
TCR Tregs из толстой кишки.
Более половины рецепторов
распознавали кишечное
содержимое или бактериальные
изоляты.
Считают, что это - iTregs.
Индукция происходит в результате
взаимодействия со своей
микробиотой (эти клетки
специфичны в отношении
антигенов микроорганизмов).
У безмикробных мышей отмечается
нормальное число Treg.
Считают, что это - nTregs, имеющие
тимусное происхождение.

58. Роль Т регуляторных лимфоцитов: тимусных и индуцибельных в поддержании толерантности к нормальной микрофлоре

Тимусные Т-регуляторные клетки создают
толерантность к антигенам нормальной
микрофлоры(Cebula et al., 2013
К каждому виду нормальной микробиоты
создается и постоянно поддерживается
особая форма специфического иммунного
ответа с образованием Tregs, Th2 и Th17.
Тимусные Т-регуляторные клетки
специфичны к чужеродным антигенам.
Рецепторы (TCR) тимусных Т
регуляторных лимфоцитов – специфичны
к антигенам микробиоты.
nTregs (тимусные) составляют
большинство Tregs кишечной ткани и их
репертуар зависит от состава
микробиоты.
iTregs поддерживают толерантность к АГ
нормальной микрофлоре и пищевым
антигенам(Josefowicz et al., 2012)
Блокада образования iTregs у мышей
вызывает:
Нарушение толерантности к антигенам
нормальной микробиоты и пищи.
Развитие аллергического воспаления в
гастроинтестинальном тракте и легких
(усиление продукции Th2 цитокинов,
повышение уровней IgЕ в сыворотке
крови).
Изменения состава нормобиоты: в
норме соотношение
Firmicutes/bacteroides=2,6 ;
У мышей с дефицитом iTregs, это
соотношение =1,5.

59. Роль иммунной системы в сохранении микробиоты и передаче потомству

Организм ребенка стерилен до
рождения (в норме)
Микробиота матери передается
при родах
После родов заселение ребёнка
микрофлорой продолжается
благодаря контакту со средой и
кормлению грудью.
Передача симбионтов через
молоко: 105-107 бактерий
ежедневно
Микробиома молока –
самостоятельный биоценоз
(Cabrera-Rubio et al., 2012)
Есть значительная разница между
микрофлорой детей, вскармливаемых
грудью, по сравнению с детьми на
искусственном вскармливании (Azad, et
al. 2013; Guaraldi & Salvatori 2012).
Полезные бактерии напрямую
доставляются с грудным молоком в
кишечник ребёнка, а олигосахариды из
грудного молока поддерживают рост этих
бактерий.
Разница в кишечной микрофлоре у
детей-искусственников может обосновать
риски для здоровья, связанные с
кормлением смесью.
Колики новорожденных могут быть
связаны с высоким уровнем
протобактерий в кишечнике ребёнка

60.

61. Молоко программирует создание кишечного микробиоценоза и развитие иммунной системы ребенка (Chirico et al., 2008)

Иммунные клетки матери:
Число клеток - до 1 млн в мл, с молоком поступает
8-80 млн. клеток ежедневно,
Макрофаги - 85%,
Лимфоциты 10%,
Нейтрофилы
Натуральные киллеры
T клетки и В клетки памяти
Плазматические клетки.
Иммуноглобулин IgA: до 1 г/л.
А также:
Цитокины, гормоны, ростовые факторы, ферменты,
муцины, пребиотики (олигосахариды, bifidus factor),

62.

Эффекторные механизмы
протективного
иммунитета
Эффекторные механизмы
акцептивного иммунитета
Фагоциты реализуют свой провоспалительный
потенциал (синтез провоспалительных цитокинов и
хемокинов)
Толерогенные дендритные клетки и макрофаги


и синтезируют IgM, IgG1, IgG3, впоследствииопсонизация микроорганизмов, их фагоцитоз;
активация системы комплемента (комплекс мембранной
атаки, разрушение патогенов)
Поляризация гуморального ответа:
В лимфоциты, превращаются в плазматические клетки
и синтезируют
– IgА, далее - трансцитоз IgА через эпителий,
образование секреторного иммуноглобулина класса А,
защита слизистых от патогенов.
Th2, Th9 – активация тучных клеток, эозинофилов
(защита от гельминтов)
Th2, Th9 – пролиферация бокаловидных клеток, синтез
слизи
Th17 – привлечение нейтрофилов
Th17 – пролиферация и дифференцировка эпителия,
освобождение нейтрофилами дефенсинов
Th 1(вирусы, внутриклеточные патогены)
iTregs
Основные цитокины - IL-1,6,12,TNFα, INFγ
Основные цитокины - IL-10, TGFβ
Агрессия, уничтожение, повреждение
Мирное сосуществование, сохранение
нормальной микрофлоры, симбиоз

63. Вопросы к занятию №9

64. ВОПРОСЫ

1. Дайте определение иммунологическим компартментам.
2. Какие виды компартментов иммунной системы вам известны?
3. Дайте определение понятию MALT.
4. Опишите строение и функционирование Пейеровой бляшки. Какую роль играют Мклетки?
5. Каковы этапы синтеза, особенности строения и основные функции секреторного
иммуноглобулина класса А?
6. Что такое мукозальный иммунитет?
7. Каковы механизмы создания иммунологической толерантности к нормальной
микрофлоре?
8. Какова роль трансформирующего ростового фактора (TGF β) в мукозальном
иммунитете?
9. Опишите основные механизмы, задействованные при защите слизистых оболочек от
патогенов.

65. Тестовые вопросы

Какой из перечисленных терминов
Хоминг лимфоцитов
осуществляется благодаря
взаимодействию:
не относится к MALT?
GALT
BALT
NALT
SALT
МАLT урогенитального тракта
Молекул CD 28 и молекул
семейства В7
Fas-Fas L
Высокоаффинных IL 2R с IL-2
Специфических адгезионных
молекул с аддресинами
Высокоаффинных Fcε R с IgE

66. Тестовые вопросы

Какие образования не входят в систему
GALT?
Пейеровы бляшки
Мезентериальные лимфатические
узлы
SALT
Солитарные лимфоузлы
Аппендикс
М-клетки не способны:
Напрямую контактировать с
антигенами в просвете кишки
К секреции слизи
К эндоцитозу
К трансцитозу
К экзоцитозу

67. Тестовые вопросы

К задачам акцептивного иммунитета не
относится:
Распознавание своего и чужого.
Элиминация комменсалов.
Создание и постоянное
поддержание иммунологической
толерантности к антигенам
нормальной микрофлоры.
Учет и контроль проживающих
микроорганизмов.
Сохранение и передача полезных
бактерий своему потомству.
К задачам иммунитета слизистых
оболочек не относится:
Распознавание и элиминация
патогенов.
Элиминация комменсалов.
Развитие воспаления.
Иммунорегуляция с целью
исключения разрушения собственных
тканей
Поддержание гомеостаза слизистых
оболочек.

68. Тестовые вопросы

Взаимодействие MAMPs (молекул
симбиотических бактерий) и PRR
(патогенраспознающих рецепторов) в
слизистых не приводит к продукции:
Слизи (синтез муцина) – среда
обитания для комменсалов
АБП (дефенсинов –антибиотических
пептидов)
sIgA
Провоспалительных медиаторов
Противовоспалительных цитокинов
К свойствам антибактериальных
пептидов не относятся:
Создание биохимического барьера в
пределах узкой зоны вдоль
эпителия.
Антибактериальные эффекты
Препятствие транслокации
бактерий в эпителий
Разрушение комменсалов в
биопленках
В низких дозах - стимуляция роста
бактерий (хемоаттрактантный
эффект).

69. Тестовые вопросы

Трансформирующий ростовый фактор
(TGFβ):
Способствует дифференцировке Tregs и
созданию толерантности к антигенам
нормальной микрофлоры и пищевым
антигенам.
Способствуют переключению синтеза
антител на IgA, усиливает трансцитоз
IgA (путем усиления экспрессии pIgR).
Стабилизирует параметры
проницаемости кишечного эпителия.
Подавляет экспрессию TLR на клетках
кишечного эпителия.
Ограничивает воспалительные реакции
при развитии инфекции.
Роль секреторного IgA в формировании
биопленки не включает:
Распределение бактерий на два типа
обитания: свободного в виде
планктона и фиксированного в виде
биопленки.
Связывание с компонентами слизи.
Иммунное исключение -выведение
токсинов и патогенов.
Иммунное включение – фиксация
бактерий в пределах биопленки.
Активация системы комплемента по
классическому пути и запуск
воспаления

70.

Тетрадь (альбом) Занятие № 9
Дата
Тема занятия:«Иммунитет слизистых оболочек»
1. Краткие ответы на развернутые вопросы (1 -10)
Дополнительные задания к занятию № 9:
2. Перечислите компартменты MALT, расшифруйте их названия
3. Нарисуйте схему строения Пейеровой бляшки
4. Нарисуйте схему строения секреторного иммуноглобулина А.
5. . Объясните, в чем заключается сложность задач, решаемых
MALT?

71. Домашнее задание к занятию № 10

Повторить основные свойства и особенности функционирования иммунной
системы слизистых оболочек.
Подготовиться к теме 10 занятия, посвященного изучению патологических
состояний при нарушениях иммунной защиты слизистых оболочек; примерам
клинических проявлений патологических состояний слизистых оболочек (в
том числе – в ротовой полости):
При инфекционных процессах.
При аллергии.
При аутоиммунных процессах.
По желанию – подготовка сообщений-презентаций «Иммунопатогенез
заболеваний человека, связанных с несостоятельностью защиты слизистых
оболочек».

В настоящее время огромное внимание уделяется роли иммунной системы слизистых оболочек в резистентности организма прежде всего к различным инфекционным агентам. За последние 20 лет накоплены обширные знания о структуре и функции иммунной системы слизистых, ее взаимодействии с интегральной иммунной системой и физиологической микрофлорой, способности мукозальной иммунной системы вырабатывать толерантность на одни антигены и одновременно развивать иммунный ответ на другие.

В процессе формирования представлений об эндоэкологии человека пришло убеждение, что одним из важнейших условий сохранения здоровья является правильное развитие физиологической микрофлоры слизистых в раннем постнатальном периоде, ее последующее первостепенное значение в становлении мукозальной иммунной системы и их постоянное взаимодействие на протяжении всей жизни индивидуума.

Известно, что в пище, которую мы потребляем, в воде и в воздухе, содержится большое количество различного рода экзогенных бактерий, которые при попадании в организм могут вызвать его заболевание. Первым барьером, который принимает на себя основной удар при контакте с этими микроорганизмами, является поверхность слизистых оболочек нашего организма: полости носа, дыхательных путей, пищеварительного тракта, мочеполовых путей и др.

Существует большое количество неспецифических и специфических механизмов, которые берут участие в предотвращении заболевания. Неспецифические факторы защиты включают механизмы, которые влияют на рост микроорганизмов или их способность прикрепляться к поверхности эпителия и проникать через него в организм. Слюна, желудочный сок, желчь, слизь, перистальтика кишок - все это относится к неспецифическим факторам, которые помогают под¬держивать гомеостаз организма.

Иммунная система слизистых оболочек, так же как и интегральная иммунная система, делится на врожденный (неспецифический) иммунитет и приобретенный (специфический или адаптивный) иммунитет.

Гуморальное и клеточное звенья факторов врожденного (неспецифического) иммунитета представлены ниже.

Врожденный (неспецифический) иммунитет.

1.Гуморальное звено.

Барьерные белки (мукус)-муцины

Дефензины α

Дефензины β

Кателицидины

• коллектины А и Д
• фиколины (L, M, H, P) Лизоцим Лактоферин Липокалины Ингибиторы протеаз
• α2-макроглобулин, серпин, цистатин С
• SLPI, SKALP/elafin

Цитокины

2.Клеточное звено.

• Дендритные клетки
• Моноциты/макрофаги
• Интраэпителиальные Т-лимфоциты
• Нейтрофилы
• Тучные клетки
• Эозинофилы
• Естественные киллеры

Подсчитано, что в совокупности гуморальное звено сегодня насчитывает более 700 представителей, в целом имеющих огромный защитный потенциал.

Клеточное звено врожденного иммунитета слизистых представлено клетками, входящими в состав интегральной иммунной системы, за исключением интраэпителиальных Т-лимфоцитов, об особенностях которых будет сказано ниже.

В настоящем обзоре основное внимание будет уделено современным представлениям о струк¬туре и функции специфического (приобретенного) иммунитета слизистых кишечника.

Большинство антигенов поступают в организм через поверхность слизистых, и прежде всего, слизистой кишечника. Кишечник-ассоциированная лимфоидная ткань (GALT – gut-associated lymphoid tissue) содержит приблизительно 80% В-клеток всей иммунной системы (т.е. около 1010 клеток на 1 метр кишечника – Brandtzaeg et al., 1989). Количество IgА, которое продуцируется ежедневно и проходит через просвет кишечника у взрослых в виде секреторного IgА составляет 40мг/кг (Conley a . Delacroix , 1987). Число Т-лимфоцитов и антигенпрезентирующих клеток в кишечнике вместе составляет около 60% общей популяции иммуноцитов (Ogra et al., 1999).

Несколько десятилетий тому назад было показано, что слизистые желудочно-кишечного, бронхиального и назо-фарингеального трактов содержат лимфоидные скопления, которые получили название мукоза-ассоциированная лимфоидная ткань (MALT – mucosa-associated lymphoid tissue). В последующем описали свойства, характерные для желудочно-кишечного и респираторного трактов более подробно, и разделили их, описав общие признаки и указав на существование признаков, которые их отличают. Таким образом, сегодня можно говорить, по крайней мере, о трех главных участках мукозальной лимфоидной ткани, которые получили соответствующие названия: лимфоидная ткань, ассоциированная с кишечником (GALT); лимфоидная ткань, ассоциированная с носоглоткой (NALT - nasal-associated lymphoid tissue); лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами (BALT – bronchus- associated lymphoid tissue) (Kiyono H. yet al., 2004; Kunisawa et al., 2005). Скопления лимфоидной ткани, расположенные в разных областях организма, имеют достаточно много общего в своей клеточной организации, например, наличие дискретных Т- и В-клеточных областей, однако, каждое из этих лимфоидных скоплений имеет и свои особенности. Следует упомянуть еще об одном определении. Необходимо отметить, что в рамках этих лимфоидных скоплений иммунный ответ реализуют представители иммунной системы: Т- и В-клетки, их популяции и субпопуляции, обеспечивая реализацию иммунного ответа на территории лимфоидной ткани слизистых оболочек; эти структуры получили название мукоза-ассоциированная иммунная система (MAIS – mucosa-associated immune sуstem).

Мукоза-ассоциированная иммунная система характеризуется следующими признаками:

• Специализированными эпителиальными клетками для специфического захвата антигена, т.н. М-клетки.
• Скоплением В-лимфоцитов, напоминающих по своей структуре фолликул.
• Наличием интрафолликулярных областей, где преимущественно расположены Т-лимфоциты вокруг высокоэндотелиальных венул (high endothelial venule)..
• Наличием В-лимфоцитов – предшественников IgA-секретирующих плазматических клеток, которые примируются на территории фолликулов.
• Способностью предшественников IgA-продуцирующих клеток мигрировать через лимфу в региональные лимфатические узлы и далее распространяться по lamina propria всех ор-ганов, имеющих слизистую оболочку.

Слизистые оболочки имеют общую поверхность более 400 м2 (тогда как кожа -1,8 м2), а их иммунная система разделена на две зоны: индуктивную и эффекторную. В индуктивной зоне происходят процессы иммунологического распознавания, презентации антигена и формируется популяция антигенспецифических лимфоидных клеток.

В эффекторной зоне продуцируется секреторный IgA (sIgA) и накапливаются эффекторные Т-лимфоциты, обеспечивающие клеточно-опосредованные формы защиты поверхности слизи-стых оболочек.

В зависимости от места проникновения в организм, антиген распознается в индуктивной зоне соответствующего участка иммунной системы слизистой (GАLТ, NALT или BALT). Примированные Т- и В-лимфоциты мигрируют в регионарный лимфатический узел, затем через грудной лимфатический проток и циркулирующую кровь расселяются в эффекторных зонах всех представителей общей мукозальной иммунной системы, где и реализуют свои защитные функции.

Большинство антигенов попадают в организм ингаляционным путем и через пищеварительный канал, где и происходит их первичный контакт с лимфоретикулярной тканью этих органов. Лимфоретикулярная ткань бронхов и кишок составляет значительную часть всей иммунной системы слизистых оболочек. Антигенная стимуляция, независимо от того, где она произошла, в кишках или в бронхах, ведет к последующей диссеминации антигенспецифиче-ских В- и Т-лимфоцитов во все эффекторные участки слизистых оболочек, включая желудок, кишечник, дыхательные и мочеполовые пути, а также различные секреторные железы.

Для осуществления специфической функ­ции надзора за генетическим постоянством внутренней среды, сохранения биологичес­кой и видовой индивидуальности в организме человека существует иммунная система . Эта система достаточно древняя, ее зачатки обна­ружены еще у круглоротых.

Принцип действия иммунной системы ос­нован на распознавании «свой-чужой», а также постоянной рециркуляции, воспроизводстве и взаимодействии ее клеточных элементов.

Структурно-функциональные элементы иммунной системы

Иммунная система - это специализирован­ная, анатомически обособленная лимфоидная ткань.

Она разбросана по всему организму в виде различных лимфоидных образований и отдельных клеток. Суммарная масса этой ткани составляет 1-2 % от массы тела.

А натомо-физиологический принцип устройства иммунной системы - органно-циркуляторный.

В ана­ томическом плане иммунная система под­ разделена на центральные и периферические органы.

К центральным органам иммунитета относятся

костный мозг

тимус (вилочковая железа),

Периферические органы:

 Инкапсулированные органы : селезёнка, лимфатические узлы.

 Неинкапсулированная лимфоидная ткань .

 Лимфоидная ткань слизистых оболочек (MALT - Mucosal–Аssociated Lymphoid Tissue). В том числе:

 Лимфоидная ткань, ассоциированная с ЖКТ (GALT - Gut–Associated Lymphoid Tissue) - миндалины, аппендикс, пейеровы бляшки, а также субпопуляция внутриэпителиальных лимфоцитов слизистой оболочки ЖКТ.

 Лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами и бронхиолами (BALT - Bronchus–Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты слизистой оболочки дыхательной системы.

 Лимфоидная ткань, ассоциированная с женскими половыми путями (VALT - Vulvovaginal–Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты их слизистой оболочки.

 Лимфоидная ткань, ассоциированная с носоглоткой (NALT - Nose–Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты её слизистой оболочки.

 Субпопуляции лимфоцитов печени, которые в качестве лимфоидного барьера «обслуживают» кровь воротной вены, несущей все всосавшиеся в кишечнике вещества.

 Лимфоидная подсистема кожи (SALT – Skin-Associated Lymphoid Tissue) диссеминированные внутриэпителиальные лимфоциты и региональные лимфатические узлы и сосуды лимфодренажа.

 Лимфоидная подсистема мозга, включающая различные субпопуляции лимфоцитов и других иммуноцитов.

 Периферическая кровь - транспортно–коммуникационный компонент иммунной системы.

Таким образом, вполне оправдано выделение локальных иммунных подсистем слизистых оболочек, также как и мозга, печени, кожи и других тканей.

В каждой ткани популяции лимфоцитов и других иммуноцитов имеют свои особенности. Более того, миграция лимфоцитов в определённую ткань зависит от экспрессии на мембране так называемого homing–Рц (home - дом, место «прописки» лимфоцита).

С функциональной точки зрения можно вы­делить следующие органы иммунной системы:

воспроизводства и селекции клеток им­мунной системы (костный мозг, тимус);

контроля внешней среды или экзогенной интервенции (лимфоидные системы кожи и слизистых);

контроля генетического постоянства внутренней среды (селезенка, лимфатические узлы, печень, кровь, лимфа).

Основными функциональными клетками являются 1) лимфоциты . Их число в организме достигает 10 12 . Кроме лимфоцитов, к числу функциональных клеток в составе лимфоидной ткани относят

2) мононуклеарные и гранулярные лейкоциты, тучные и дендритные клетки . Часть клеток сосредоточена в отдельных органах им­мунной системы, другие - свободно перемеща­ются по всему организму.

Региональная лимфатическая система вместе с лимфоцитами печени, пейеровых бляшек тонкого кишечника, лимфоидными фолликулами аппендикса и лимфоидной тканью слизистых оболочек полых органов имеет свои лимфоидные зоны с своей сетью рециркуляции клеток. Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками.

Основные функции MALT – системы

1. Защитная барьерная функция и местные проявления иммунитета миндалин.-миграция фагоцитов, экзоцитоз, фагоцитоз.- выработка защитных факторов широкого спектра действия.-секреция антител

2. Системный иммунный ответ, запущенный путем сенсибилизации лимфоцитов миндалин.Т.О. ВДП имеют мощную неспецифическую и специфическую противомикробную защиту.

лимфоэпителиальное глоточное кольцо небные миндалины (1 и 2 миндалины), глоточная миндалина (3 миндалина), язычная миндалина, тубарные миндалины, боковые валики глотки, фолликулы и гранулы задней стенки глотки, скопление лимфоидной ткани на дне грушевидных синусов

Строение небных миндалин –капсула, строма, паренхима, эпителиальный покров

Щелевидный просвет крипт выполнен клеточным детритом из отживших и отторгнутых клеток плоского эпителия.

Паренхима этих органов образована лимфоидной тканью, которая представляет собой морфофункциональный комплекс лимфоцитов, макрофагов и других клеток, находящихся в петлях ретикулярной ткани.

Возрастные особенности небных миндалин: нарастание массы миндалин в течение первого года жизни ребенка: размеры миндалин удваивается до 15 мм в длину и 12 мм в ширину. Полное развитие ко 2-му году жизни. К 8-13 годам они наибольшие и могут сохраняться такими до 30 лет. Инволюция после 16-25 лет.

Глоточная миндалина и две тубарные миндалины покрыты однослойным многорядным мерцательным эпителием респираторного типа, в состав которого входят мерцательные и бокаловидные клетки. Последние являются одноклеточными железами и обеспечивают обильную слизистую секрецию при реактивных состояниях. Возрастные особенности глоточной миндалины: развивается более активно, чем другие миндалины и достигает своего полного развития к 2-3 годам. Возрастная эволюция в возрасте 3-5 лет за счет увеличения числа фолликулов и их гипертрофии. Инволюция к 8-9 годам.

Язычная миндалина: одиночная, двойная, участкова, имеет вид плоских или бугристых возвышений в количестве от 61 до 151, каждое возвышение имеет отверстие ведущее в щелевидную полость-лакуну, уходящую в толщу языка на 2-4 мм, толща стенки мешочка выполнена лимфоидной тканью, покрыта многослойным плоским эпителием. Крипты язычной миндалины практически свободны от клеточного детрита, так как в дно этих крипт открываются протоки малых слюнных желез, секрет которых вымывают погибшие клетки. Возрастные особенности язычной миндалины: лимфоидная ткань у детей выражена меньше, чем у взрослых. В грудном возрасте она насчитывает около 60 лимфоидных узелков, в раннем детском возрасте – до 80, в подростковом – до 90. В пожилом возрасте лимфоидная ткань замещается соединительной.

Региональная лимфатическая система (особенность-1): Лимфоэпителиальное глоточное кольцо, состоящее из крупных скоплений лимфоидных элементов (миндалин) и расположенное на пересечение дыхательных путей и пищепроводящих путей, где антигенная стимуляция наиболее выражена.

Региональная лимфатическая система (особенность-2):

Рассеянные неинкапсулированные лимфоидные элементы, связанные со слизистыми оболочками. Лимфоидная ткань ассоциированная с бронхами, кишечником и печенью, мочеполовыми путями, полостью носа.

Иммунная система состоит из различных компонентов - органов, тканей и клеток, отнесённых к этой системе по функциональному критерию (выполнение иммунной защиты организма) и анатомофизиологическому принципу организации (органно-циркуляторный принцип). В иммунной системе выделяют: первичные органы (костный мозг и тимус), вторичные органы (селезёнка, лимфатические узлы, пейеровы бляшки и др.), а также диффузно расположенную лимфоидную ткань - отдельные лимфоидные фолликулы и их скопления. Особо выделяют лимфоидную ткань, ассоциированную со слизистыми оболочками (Mucosa-Associated Lymphoid Tussue - MALT).

Лимфоидная система - совокупность лимфоидных клеток и органов. Часто лимфоидную систему упоминают как анатомический эквивалент и синоним иммунной системы, однако это не вполне верно. Лимфоидная система является лишь частью иммунной системы: по лимфатическим сосудам клетки иммунной системы мигрируют к лимфоидным органам - месту индукции и формирования иммунного ответа. Кроме того, лимфоидную систему не следует путать с лимфатической - системой лимфатических сосудов, по которым происходит циркуляция лимфы в организме. Лимфоидная система тесно связана с кровеносной и эндокринной системами, а также с покровными тканями - слизистыми оболочками и кожей. Названные системы - основные партнёры, на которые в своей работе опирается иммунная система.

Органно-циркуляторный принцип организации иммунной системы. В организме взрослого здорового человека содержится около 10 13 лимфоцитов, т.е. примерно каждая десятая клетка тела - лимфоцит. Анатомо-физиологически иммунная система организована по органноциркуляторному принципу. Это означает, что лимфоциты не являются строго резидентными клетками, а интенсивно рециркулируют между лимфоидными органами и нелимфоидными тканями через лимфатические сосуды и кровь. Так, через каждый лимфатический узел за 1 ч проходит ≈10 9 лимфоцитов. Миграцию лимфоцитов обусловливают

специфические взаимодействия конкретных молекул на мембранах лимфоцитов и клеток эндотелия стенки сосудов [такие молекулы называют адгезинами, селектинами, интегринами, хоминг-рецепторами (от англ. home - дом, место прописки лимфоцита)]. В результате каждый орган обладает характерным набором популяций лимфоцитов и их клеток-партнёров по иммунному ответу.

Состав иммунной системы. По типу организации выделяют различные органы и ткани иммунной системы (рис. 2-1).

. Кроветворный костный мозг - место локализации стволовых кроветворных клеток (СКК).

Рис. 2-1. Компоненты иммунной системы

. Инкапсулированные органы: тимус, селезёнка, лимфатические узлы.

. Неинкапсулированная лимфоидная ткань.

-Лимфоидная ткань слизистых оболочек (MALT - MucosalAssociated Lymphoid Tissue). Независимо от локализации содержит внутриэпителиальные лимфоциты слизистой оболочки, а также специализированные образования:

◊ лимфоидная ткань, ассоциированная с пищеварительным трактом (GALT - Gut-Associated Lymphoid Tissue). В ней выделяют миндалины, аппендикс, пейеровы бляшки, lamina propria («собственная пластинка») кишечника, отдельные лимфоидные фолликулы и их группы;

◊ лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами и бронхиолами (BALT - Bronchus-Associated Lymphoid Tissue);

◊лимфоидная ткань, ассоциированная с женскими половыми путями (VALT - Vulvovaginal-Associated Lymphoid Tissue);

◊лимфоидная ткань, ассоциированная с носоглоткой (NALT - Nose-Associated Lymphoid Tissu e).

Особое место в иммунной системе занимает печень. В ней присутствуют субпопуляции лимфоцитов и других клеток иммунной системы, «обслуживающие» в качестве лимфоидного барьера кровь воротной вены, несущей все всасываемые в кишечнике вещества.

Лимфоидная подсистема кожи - лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей (SALT - Skin-Associated Lymphoid Tissue) - диссеминированные внутриэпителиальные лимфоциты и региональные лимфатические узлы и сосуды лимфодренажа.

. Периферическая кровь - транспортно-коммуникационный компонент иммунной системы.

Центральные и периферические органы иммунной системы

. Центральные органы. Кроветворный костный мозг и тимус - центральные органы иммунной системы, именно в них начинается миелопоэз и лимфопоэз - дифференцировка моноцитов и лимфоцитов от СКК до зрелой клетки.

До рождения плода развитие В-лимфоцитов происходит в фетальной печени. После рождения эта функция передаётся костному мозгу.

В костном мозге проходят полные «курсы» эритропоэза (образование эритроцитов), миелопоэза (образование нейтрофилов,

моноцитов, эозинофилов, базофилов), мегакариоцитопоэза (формирование тромбоцитов), а также проходит дифференцировка ДК, NK-клеток и В-лимфоцитов. - Предшественники T-лимфоцитов для прохождения лимфопоэза мигрируют из костного мозга в тимус и слизистую оболочку пищеварительного тракта (внетимическое развитие).

. Периферические органы. В периферических лимфоидных органах (селезёнка, лимфатические узлы, неинкапсулированная лимфоидная ткань) зрелые наивные лимфоциты контактируют с антигеном и АПК. Если антигенраспознающий рецептор лимфоцита связывает комплементарный антиген в периферическом лимфоидном органе, то лимфоцит вступает на путь дальнейшей дифференцировки в режиме иммунного ответа, т.е. начинает пролиферировать и продуцировать эффекторные молекулы - цитокины, перфорин, гранзимы и др. Такую додифференцировку лимфоцитов на периферии называют иммуногенезом. В результате иммуногенеза формируются клоны эффекторных лимфоцитов, распознающих антиген и организующих деструкцию как его самого, так и периферических тканей организма, где этот антиген присутствует.

Клетки иммунной системы. В состав иммунной системы входят клетки различного происхождения - мезенхимного, экто- и энтодермального.

. Клетки мезенхимного генеза. К ним относят клетки, дифференцировавшиеся из предшественников лимфо/гематопоэза. Разновидности лимфоцитов - T, B и NK, которые в процессе иммунного ответа кооперируются с различными лейкоцитами - моноцитами/ макрофагами, нейтрофилами, эозинофилами, базофилами, а также ДК, тучными клетками и эндотелиоцитами сосудов. Даже эритроциты вносят свой вклад в реализацию иммунного ответа: транспортируют иммунные комплексы «антиген-антитело-комплемент» в печень и селёзенку для фагоцитоза и разрушения.

. Эпителий. В состав некоторых лимфоидных органов (тимус, некоторые неинкапсулированные лимфоидные ткани) входят эпителиальные клетки эктодермального и энтодермального происхождения.

Гуморальные факторы. Помимо клеток, «иммунная материя» представлена растворимыми молекулами - гуморальными факторами. Это продукты B-лимфоцитов - антитела (они же иммуноглобулины) и растворимые медиаторы межклеточных взаимодействий - цитокины.

ТИМУС

В тимусе (thymus) проходит лимфопоэз значительной части T-лимфоцитов («Т» происходит от слова «Thymus»). Тимус состоит из 2 долей, каждая из которых окружена капсулой из соединительной ткани. Перегородки, идущие от капсулы, разделяют тимус на дольки. В каждой дольке тимуса (рис. 2-2) выделяют 2 зоны: по периферии - корковая (cortex), в центре - мозговая (medulla). Объём органа заполнен эпителиальным каркасом (эпителий), в котором располагаются тимоциты (незрелые Т-лимфоциты тимуса), ДК и макрофаги. ДК расположены преимущественно в зоне, переходной между корковой и мозговой. Макрофаги присутствуют во всех зонах.

. Эпителиальные клетки своими отростками обхватывают лимфоциты тимуса (тимоциты), поэтому их называют «nurse cells» (клетки-«сиделки» или клетки-«няньки»). Эти клетки не только поддерживают развивающиеся тимоциты, но также продуцируют

Рис. 2-2. Строение дольки тимуса

цитокины ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, LIF, GM-CSF и экспрессируют молекулы адгезии LFA-3 и ICAM-1, комплементарные молекулам адгезии на поверхности тимоцитов (CD2 и LFA-1). В мозговой зоне долек расположены плотные образования из скрученных эпителиальных клеток - тельца Гассаля (тельца тимуса) - места компактного скопления дегенерирующих эпителиальных клеток.

. Тимоциты дифференцируются из костномозговых СКК. Из тимоцитов в процессе дифференцировки образуются Т-лимфоциты, способные распознавать антигены в комплексе с MHC. Однако большинство Т-лимфоцитов либо не сможет обладать этим свойством, либо будет распознавать аутоантигены. Для предотвращения выхода таких клеток на периферию в тимусе инициируется их элиминация путем индукции апоптоза. Таким образом, в норме в циркуляцию из тимуса выходят только клетки, способные распознавать антигены в комплексе со «своими» MHC, но при этом не индуцирующие развитие аутоиммунных реакций.

. Гематотимический барьер. Тимус сильно васкуляризован. Стенки капилляров и венул образуют гематотимический барьер на входе в тимус и, возможно, на выходе из него. Зрелые лимфоциты выходят из тимуса либо свободно, так как каждая долька имеет эфферентный лимфатический сосуд, выносящий лимфу в лимфатические узлы средостения, либо путём экстравазации через стенку посткапиллярных венул с высоким эндотелием в корково-мозговой области и/или через стенку обычных кровеносных капилляров.

. Возрастные изменения. К моменту рождения тимус полностью сформирован. Он густо заселён тимоцитами в течение всего детства и до момента полового созревания. После пубертата тимус начинает уменьшаться в размерах. Тимэктомия у взрослых не приводит к серьёзным нарушениям иммунитета, поскольку в детстве и подростковом возрасте создаётся необходимый и достаточный пул периферических T-лимфоцитов на всю оставшуюся жизнь.

ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ

Лимфатические узлы (рис. 2-3) - множественные, симметрично расположенные, инкапсулированные периферические лимфоидные органы бобовидной формы, размером от 0,5 до 1,5 см в длину (при отсутствии воспаления). Лимфатические узлы через афферентные (приносящие) лимфатические сосуды (их несколько на каждый узел) дренируют тка-

Рис. 2-3. Строение лимфатического узла мыши: а - корковая и мозговая части. В корковой части расположены лимфатические фолликулы, от которых в мозговую часть отходят мозговые тяжи; б - распределение T- и B-лимфоцитов. Тимусзависимая зона выделена розовым цветом, тимуснезависимая зона - жёлтым. T-лимфоциты поступают в паренхиму узла из посткапиллярных венул и вступают в контакт с фолликулярными дендритными клетками и B-лимфоцитами

невую жидкость. Таким образом, лимфатические узлы - «таможня» для всех веществ, в том числе для антигенов. Из анатомических ворот узла вместе с артерией и веной выходит единственный эфферентный (выносящий) сосуд. В итоге лимфа попадает в грудной лимфатический проток. Паренхима лимфатического узла состоит из T-клеточной, B-клеточной зон и мозговых тяжей.

. B-клеточная зона. Корковое вещество разделено соединительнотканными трабекулами на радиальные секторы и содержит лимфоидные фолликулы, это B-лимфоцитарная зона. Строма фолликулов содержит фолликулярные дендритные клетки (ФДК), формирующие особое микроокружение, в котором происходит уникальный для B-лимфоцитов процесс соматического гипермутагенеза вариабельных сегментов генов иммуноглобулинов и отбор наиболее аффинных вариантов антител («созревание аффинности антител»). Лимфоидные фолликулы проходят 3 стадии развития. Первичный фолликул - мелкий фолликул, содержащий наивные B-лимфоциты. После того как B-лимфоциты вступают в иммуногенез, в лимфоидном фолликуле появляется герминативный (зародышевый) центр, содержащий интенсивно пролиферирующие B-клетки (это происходит примерно через 4-5 дней после активной иммунизации). Это вторичный фолликул. По завершении иммуногенеза лимфоидный фолликул существенно уменьшается в размере.

. T-клеточная зона. В паракортикальной (T-зависимой) зоне лимфатического узла расположены T-лимфоциты и интердигитальные ДК (они отличаются от ФДК) костномозгового происхождения, которые презентируют антигены T-лимфоцитам. Через стенку посткапиллярных венул с высоким эндотелием происходит миграция лимфоцитов из крови в лимфатический узел.

. Мозговые тяжи. Под паракортикальной зоной расположены содержащие макрофаги мозговые тяжи. При активном иммунном ответе в этих тяжах можно видеть множество зрелых B-лимфоцитов - плазматические клетки. Тяжи впадают в синус мозгового вещества, из которого выходит эфферентный лимфатический сосуд.

СЕЛЕЗЁНКА

Селезёнка - относительно большой непарный орган массой около 150 г. Лимфоидная ткань селезёнки - белая пульпа. Селезёнка - лимфоцитарная «таможня» для антигенов, попавших в кровь. Лимфоциты

Рис. 2-4. Селезёнка человека. Тимусзависимая и тимуснезависимая зоны селезёнки. Скопление T-лимфоцитов (зелёные клетки) вокруг артерий, вышедших из трабекул, образует тимусзависимую зону. Лимфатический фолликул и окружающая его лимфоидная ткань белой пульпы формируют тимуснезависимую зону. Так же как и в фолликулах лимфатических узлов, здесь присутствуют B-лимфоциты (жёлтые клетки) и фолликулярные дендритные клетки. Вторичный фолликул содержит герминативный центр с быстроделящимися В-лимфоцитами, окружёнными кольцом малых покоящихся лимфоцитов (мантией)

селезёнки накапливаются вокруг артериол в виде так называемых периартериолярных муфт (рис. 2-4).

T-зависимая зона муфты непосредственно окружает артериолу. B-клеточные фолликулы расположены ближе к краю муфты. Артериолы селезёнки впадают в синусоиды (это уже красная пульпа). Синусоиды заканчиваются венулами, собирающимися в селезёночную вену, несущую кровь в воротную вену печени. Красную и белую пульпу разделяет диффузная маргинальная зона, населенная особой популяцией В-лимфоцитов (В-клетки маргинальной зоны) и особыми макрофагами. Клетки маргинальной зоны являются важным связующим звеном между врождённым и приобретённым иммунитетом. Здесь происходит самый первый контакт организованной лимфоидной ткани с возможными патогенами, циркулирующими в крови.

ПЕЧЕНЬ

Печень выполняет важные иммунные функции, что вытекает из следующих фактов:

Печень - мощный орган лимфопоэза в эмбриональном периоде;

Аллогенные трансплантаты печени отторгаются менее интенсивно, чем другие органы;

Толерантность к вводимым перорально антигенам можно индуцировать только при нормальном физиологическом кровоснабжении печени и не удаётся индуцировать после операции по созданию портокавальных анастомозов;

Печень синтезирует белки острой фазы (СРБ, MBL и др.), а также белки системы комплемента;

В печени содержатся разные субпопуляции лимфоцитов, в том числе уникальные лимфоциты, сочетающие признаки T- и NK-клеток (NKT-клетки).

Клеточный состав печени

Гепатоциты формируют паренхиму печени и содержат очень мало молекул MHC-I. Молекулы MHC-II гепатоциты в норме почти не несут, однако их экспрессия может возрастать при заболеваниях печени.

Клетки Купфера - макрофаги печени. Они составляют около 15% от общего числа клеток печени и 80% всех макрофагов организма. Плотность макрофагов выше в перипортальных областях.

Эндотелий синусоидов печени не имеет базальной мембраны - тонкой внеклеточной структуры, состоящей из разных типов коллагенов и других белков. Эндотелиальные клетки формируют монослой с просветами, через которые лимфоциты могут непосредственно контактировать с гепатоцитами. Кроме того, эндотелиальные клетки экпрессируют различные рецепторы-«мусорщики» (scavenger-рецепторы).

Лимфоидная система печени, кроме лимфоцитов, содержит анатомический отдел циркуляции лимфы - пространства Диссе. Эти пространства с одной стороны непосредственно контактируют с кровью синусоидов печени, а с другой - с гепатоцитами. Лимфоток в печени значителен - не менее 15-20% всего лимфотока организма.

Звёздчатые клетки (клетки Ито) расположены в пространствах Диссе. Они содержат жировые вакуоли с витамином А, а также характерные для гладкомышечных клеток α-актин и десмин. Звёздчатые клетки могут трансформироваться в миофибробласты.

ЛИМФОИДНАЯ ТКАНЬ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК И КОЖИ

Неинкапсулированная лимфоидная ткань слизистых оболочек представлена глоточным лимфоидным кольцом Пирогова-Вальдейера, пейеровыми бляшками тонкой кишки, лимфоидными фолликулами аппендикса, лимфоидной тканью слизистых оболочек желудка, кишечника, бронхов и бронхиол, органов мочеполовой системы и других слизистых оболочек.

Пейеровы бляшки (рис. 2-5) - групповые лимфатические фолликулы, расположенные в lamina propria тонкой кишки. Фолликулы, точнее T-клетки фолликулов, примыкают к кишечному эпителию под так называемыми M-клетками («М» от Membranous, эти клетки не имеют микроворсинок), являющимися «входными воротами» пейеровой бляшки. Основная масса лимфоцитов расположена в B-клеточных фолликулах с зародышевыми центрами. T-клеточные зоны окружают фолликул ближе к эпителию. B-лимфоциты составляют 50-70%, T-лимфоциты - 10-30% всех клеток пейеровой бляшки. Основная функция пейеровых бляшек - поддержание иммуногенеза B-лимфоцитов и их дифференци-

Рис. 2-5. Пейерова бляшка в стенке кишки: а - общий вид; б - упрощённая схема; 1 - энтероциты (эпителий кишки); 2 - М-клетки; 3 - T-клеточная зона; 4 - B-клеточная зона; 5 - фолликул. Масштаб между структурами не выдержан

ровка в плазматические клетки, продуцирующие антитела - преимущественно секреторные IgA. Продукция IgA в слизистой оболочке кишки составляет более 70% общей ежедневной продукции иммуноглобулинов в организме - у взрослого человека около 3 г IgA каждый день. Более 90% всего синтезируемого организмом IgA экскретируется через слизистую оболочку в просвет кишки.

Внутриэпителиальные лимфоциты. Помимо организованной лимфоидной ткани в слизистых оболочках есть и одиночные внутриэпителиальные T-лимфоциты, диссеминированные среди эпителиальных клеток. На их поверхности экспрессирована особая молекула, обеспечивающая адгезию этих лимфоцитов к энтероцитам, - интегрин α Е (CD103). Порядка 10-50% внутриэпителиальных лимфоцитов составляют TCRγδ + CD8αα + T-лимфоциты.