Дозировка варфарина. Варфарин: инструкция по применению

Варфарин Никомед

Международное непатентованное название

Варфарин

Лекарственная форма

Таблетки 2,5 мг

C остав

Одна таблетка содержит

активное вещество- варфарин натрия 2,5 мг,

вспомогательные вещества : лактоза, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфат, индиготин (Е 132), повидон 30, магния стеарат.

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки бледно-голубого цвета, с крестообразной насечкой для разлома.

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты. Антикоагулянты непрямые. Варфарин.

Код АТХ В01АА03

Фармакологические свойства

Фармакокинетка

Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Связывание с белками плазмы крови составляет 97 - 99%. Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S- изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомер варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомер варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S - варфарин) обладает в 2 - 5 раз большей антикоагулянтной активностью, чемправовращающий изомер (R-энантиомер), однако период полувыведения последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Варфарин выводится из организма с желчью в виде неактивных метаболитов, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. Период полувыведения составляет от 20 до 60 часов. Для R-энантиомера период полувыведения составляет от 37 до 89 часов, а для S-энантиомера от 21 до 43 часов.

Фармакодинимика

Варфарин - антикоагулянт непрямого действия, блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свёртывания крови, а именно, фактора II, VII, IX и X. Данные факторы образуются в результате карбоксилирования белков-предшественников, при котором витамин К окисляется в 2,3-эпоксид витамин К. Пероральные антикоагулянты предотвращают обратное восстановление эпоксида в витамин К и тем самым вызывают накопление 2,3-эпоксида витамина К. Это может привести к истощению запасов витамина К и к замедлению образования факторов свертывания. В результате, концентрация данных компонентов в крови снижается, что приводит к подавлению или снижению процесса коагуляции. Антикоагулянтное действие наблюдается через 36 - 72 часа от начала приема препарата Варфарин Никомед с развитием максимального эффекта на 5 - 7 день от начала применения. После прекращения приема препарата Варфарин Никомед восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течении 4 - 5 дней.

Показания к применению

Лечение и профилактика тромбозов и эмболий кровеносных сосудов, в т. ч.:

острый тромбоз вен и эмболия легочной артерии (в комбинации с гепарином)

профилактика и лечение послеоперационных тромбозов

повторный инфаркт миокарда

при протезировании сосудов и клапанов сердца (в. т. ч.в комбинации с атецилсалициловой кислотой)

профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий

рецидивирующий тромбоз

тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий

преходящие ишемические атаки и инсульты.

Препарат применяют для вторичной профилактики тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.

Способ применения и дозы

Варфарин Никомед назначается 1 раз в сутки желательно в одно и тоже время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Контроль во время лечения:

Коагулограмму следует выполнять до начала лечения. Так как варфарин имеет низкий терапевтический индекс, следует регулярно контролировать лечение. Чувствительность к варфарину меняется у различных пациентов и у одного и того же пациента. У отдельных лиц чувствительность может быть высокой вследствие генетических факторов, нарушения функции печени, застойной сердечной недостаточности или лекарственных взаимодействий.

Терапевтические уровни МНО

При наличии механических сердечных клапанов и при остром инфаркте миокарда с осложнениями добиваются противосвертывающего эффекта при МНО 2,5-3,5.

Для профилактики и лечения венозного тромбоза и эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий (не ассоциированной с клапанными пороками), тяжелой дилатационной кардиомиопатии, осложненных пороках сердца и при наличии бипротезированных клапанов сердца добиваются умеренного противосвертывающего эффекта при МНО в диапазоне 2,0 - 3,0.

Пациенты, которые ранее не принимали варфарин:

Начальная доза составляет 5 мг/сут (2 таб. в день) в течение первых 4-х дней. На 5-ый день лечения определяется МНО и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5 - 7,5 мг/день (1 - 3 таблетки в день).

Пациенты, которые ранее принимали варфарин:

Рекомендуемая начальная доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль МНО и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем.

Более высокие дозы, описанные выше, не сокращают время до развития антикоагулянтного действия, однако повышают риск кровотечений.

Пожилые люди:

Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, так как они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей МНО.

Пациенты с почечной недостаточностью:

У пациентов с почечной недостаточностью необходимо снижение дозировки препарата Варфарин Никомед и проведение тщательного мониторинга.

Побочные действия

Примерами побочных осложнений являются носовые кровотечения, гемоптизис (кровохарканье), гематурия (кровь в моче), кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, кровоизлияние в мозг, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Кровотечение, в том числе тяжелое, может развиться в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или к необходимости переливания крови.

К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения препарата Варфарин Никомед относятся: пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 существует повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует внимательно контролировать уровни гемоглобина и МНО.

Неблагоприятные побочные реакции распределены в следующем порядке, с учетом частоты возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); не часто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1,000); очень редко (<1/10000), неизвестные (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Очень часто:

кровотечение в различных органах

Часто:

повышение чувствительности к варфарину после длительного применения

гиперчувствительность

Нечасто:

рвота, тошнота, диарея

Редко:

васкулит, некроз, алопеция, выпадение волос, сыпь, крапивница, кожный зуд

эозинофилия

синдром фиолетового пальца,

повышение печеночных ферментов, желтуха

мочекаменная болезнь, нефрит, тубулярный некроз

Очень редко:

мелена, холестериновая эмболия

ладонно-подошвенный cиндром

После начала лечения лекарственным средством необходимо сообщать обо всех подозрительных побочных явлениях. Это позволяет непрерывно контролировать профиль соотношения польза/риск данного лекарственного средства.

Противопоказания

повышенная чувствительность к компонентам препарата

беременность (первый триместр и последние 4 недели беременности)

тяжелая печеночная и почечная недостаточность

острое кровотечение любой локализации

высокий риск кровотечений (включая пациентов с геморрагическими диатезами, варикозным расширением вен пищевода, артериальными аневризмами, после спинномозговой пункции, с язвенной болезнью, с обширными ранами (включая операционные), цереброваскулярными заболеваниями)

бактериальный эндокардит

злокачественная артериальная гипертензия

геморрагический инсульт

редкие наследственные нарушения - непереносимость галактозы, лактозная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция

детский и подростковый возраст до 18 лет

Пациентам, принимающим варфарин, не следует употреблять продукты/средства народной медицины, содержащие hypericum perforatum (зверобой продырявленный), так как одновременный прием снижает концентрацию варфарина в плазме, следствием которого является снижение терапевтического эффекта от лечения

Лекарственные взаимодействия

Варфарин метаболизируется ферментами печени. Под действием других метаболизируемых теми же ферментами лекарственных средств может происходить подавление или усиление активности этих ферментов. Это может привести к повышению или к снижению уровней варфарина в плазме крови.

Варфарин в значительной степени связывается с белками, и одним из механизмов лекарственных взаимодействий может быть вытеснение варфарина из данной связи.

При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия препарата Варфарин Никомед другими лекарственными средствами.

Лекарственные средства, снижающие эффект препарата Варфарин Никомед (уменьшение МНО)

	Название	Возможный механизм
Сердечно-сосудистая система	Холестерамин	Снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию.
	Бозентан	Индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени.
Желудочно-кишечные лекарственные средства	Апрепитант	Индукция преобразования варфарина в CYP2C99.
Дерматологические препараты	Гризеовульфин	Механизм взаимодействия гризеовульфина и варфарина неизвестен.
Противо-инфекционные средства	Диклоксациллин
	Рифампицин	Усиление метаболизма варфарина.
	Ритонавир	Вызывает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9
	Феназон	Механизм взаимодействия феназона и варфарина неизвестен.
Центральная нервная система	Барбитураты (например, фенобарбитал)	Усиление метаболизма варфарина.
	Антиэпилептики (карбамазепин)	Усиление метаболизма варфарина.
Цитостатики	Аминоглютетимид	Усиление метаболизма варфарина.
	Азатиоприн	Снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина.
	Невирапин	Вызывает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9.
Средства народной медицины	Hypericum perforatum (зверобой продырявленный)	Вызывает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP P450-3A4 и -1A2 (метаболизм R- варфарина), а также осуществляемый CYP P450-2C9 (метаболизм S-варфарина). Влияние индукции ферментов может проявиться минимум через 2 недели после окончания лечения зверобоем.
	Женьшень	Вероятна индукция преобразования варфарина в печени. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов.
Продукты питания	Продукты питания, содержащие витамин К (например, капуста, авокадо, брокколи и шпинат)	Противодействие эффекту варфарина.

Лекарственные средства, усиливающие эффект препарата Варфарин Никомед (повышение МНО)

	Название	Возможный механизм
Кровь и органы кроветворения	Абциксимаб Тирофибан Эптифибатил Клопидогрел Гепарин	Ингибирование факторов свертывания.
Желудочно-кишечный тракт и обмен веществ	Цимедитин
Сердечно-сосудистая система	Амиодарон	Снижает метаболизм варфарина после одной недели совместного приема. Данный эффект может сохраняться в течение одного-трех месяцев после отмены амиодарона.
	Этакриновая кислота	Механизм взаимодействия этакриновой кислоты и варфарина не известен.
	Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил)	Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромами P450 2C9- и 3A4.
	Пропафенон	Снижение метаболизма варфарина.
	Хинидин	Снижение факторов свертывания крови.
Дерматологические средства	Миконазол	Снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме; ограничение метаболизма варфарина, опосредованного цитохромами Р450.
Мочеполовая система и половые гормоны	Стероидные гормоны (даназол, тестостерон)	Ограничение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза
Гормоны для системного применения	Средства, действующие на щитовидную железу	Усиление метаболизма витамина К-зависимых факторов свертывания.
Противо-инфекционные средства	Пенициллины (клоксациллин, амоксициллин)	Механизм взаимодействия с варфарином неизвестен.
	Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин)
	Макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин)	Ограничение метаболизма варфарина.
	Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол)	Ограничение метаболизма варфарина.
	Хлорамфеникол	Ограничение метаболизма варфарина.
	Сульфаметоксазол	Ограничение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками.
Средства от мышечных, суставных и костных болей	Ацетилсалицилловая кислота	Вытеснение варфарина из альбуминов плазмы, ограничение метаболизма варфарина, прямое гипотромбинемическиое действие аспирина и эрозия желудка
	НПВС	Конкуренция за метаболизм, осуществляемый ферментами цитохрома P450 2C9.
	Лефлуномид	Ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.
	Парацетамол (ацетаминофен)	Ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при приеме менее 2 г парацетамола в день).
	Фенилбутазон	Снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками. Данную комбинацию следует избегать.
Центральная нервная система	Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин)	Вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками, повышение метаболизма варфарина.
	Трамадол	Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромом P450 3A4.
	Антидепрессанты
	Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин)	Ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент цитохрома P450 2C9 (CYP2C9). Он является ферментом, который метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбумином. При наличии обоих увеличивается возможность вытеснения одного из соединений из альбумина.
Цитостатики	Фторурацил	Снижение синтеза ферментов цитохрома P450 2C9, метаболизирующих варфарин.
	Капецитабин	Снижение изоферментов CYP2C9.
	Иматиниб	Конкурентное ограничение изофермента CYP3A4 и ограничение CYP2C9, вызванного иматинабом, а также метаболизм варфарина, опосредованный CYP2D6.
	Ифосфамид	Подавление CYP3A4.
	Тамоксифен	Механизм взаимодействия тамоксифена и варфарина неизвестен.
Препараты для лечения зависимости от злоупотреблений	Дисульфирам	Ограничение метаболизма варфарина.
Продукты питания	Клюква	Клюква снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9.

Вещества, понижающие или повышающие МНО

Особые указания

После оценки соотношения пользы от профилактики тромбоэмболических заболеваний и повышения риска кровотечений необходимо оценить способность пациента строго следовать назначенному лечению. Пациенты, страдающие наркоманией, алкоголизмом или деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема препарата Варфарин Никомед. Лекарственное взаимодействие может изменить эффект препарата Варфарин Никомед. Поэтому контроль приема варфарина необходимо усиливать вначале лечения, в конце или при изменении лечения другими лекарственными средствами.

На антикоагулянтное действие варфарина могут влиять различные факторы, в том числе острые заболевания, гипертиреоз, гипотиреоз, рвота, диарея, а также сердечная недостаточность с застоем крови в печени. Значительные изменения характера питания (например, вегетарианская диета) могут повлиять на всасывание витамина К и изменение величины эффекта варфарина. Соответственно, при изменении данных факторов следует проводить более тщательный мониторинг пациентов.

Врачи и пациенты должны осознавать наличие повышенного риска кровотечений, особенно из желудочно-кишечного тракта, во время одновременного лечения НПВС и ацетилсалициловой кислотой.

У пациентов с мутациями гена, кодирующего фермент CYP2C9, повышено время полувыведения варфарина. Таким пациентам требуется более низкая поддерживающая доза, риск кровотечений может быть повышен при применении более высокой нагрузочной дозы.

За несколько дней до операции следует рассмотреть возможность отмены варфарина. До операции (включая стоматологические операции) необходимо, как минимум, проконтролировать и скорректировать МНО.

У пациентов с недостаточностью антитромботического протеина С в начале лечения варфарином существует риск развития некрозов кожи, вследствие этого, терапию следует начинать без нагрузочной дозы варфарина (даже при назначении гепарина). К группе риска также могут относиться пациенты с недостаточностью белка S, в таких случаях рекомендуется более медленное начало лечения варфарином.

Следует обратить особое внимание на пациентов с почечной недостаточностью. Необходимо более тщательно отслеживать МНО у пациентов с повышенным риском гиперкоагуляции, например, при тяжелой артериальной гипертензии, заболеваниях печени или почек.

Беременность и период лактации

Беременность

На основании опыта применения у пациентов известно, что варфарин, назначаемый во время беременности, может вызывать врожденные аномалии и гибель плода.

Женщины в детородном возрасте должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения препаратом Варфарин Никомед.

Варфарин быстро проникает через плаценту. Применение препарата Варфарин Никомед в первые три месяца и в последние четыре недели беременности противопоказано. В промежутке между этими периодами варфарин применяется только в случае крайней необходимости.

Варфарин может вызывать серьезные мальформации, кровотечения у плода и внутриутробную гибель плода. Применение варфарина во время беременности может приводить к развитию варфаринового синдрома у плода, сходного с точечной хондродисплазией. Проявления данного синдрома: гипоплазия носа (седловатый нос и прочие хрящевые образования), точечные дисплазии хряща при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, приводящая к частичной или полной слепоте, задержка физического и психического развития и микроцефалия.

Лактация

Варфарин выделяется с грудным молоком, но при приеме терапевтических доз не ожидается воздействия варфарина на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следовательно, Варфарин Никомед можно применять во время грудного вскармливания.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Влияние препарата Варфарин Никомед на способность вождения автотранспорта и управления другими механизмами отсутствует или является ничтожно малым.

Передозировка

Симптомы появляются спустя несколько дней или недель после начала приема. К ним относятся: носовые кровотечения, кровотечения из десен, бледность, гематомы в околосуставной и ягодичной области, появление крови в моче и кале. К другим возможным симптомам относятся боль в спине, кровотечение из губ или слизистых оболочек, боль в животе, рвота и петехии. Позднее возможно наступление паралича вследствие кровоизлияния в мозг и, наконец, геморрагический шок и смерть.

Лечение передозировки в основном является поддерживающим и симптоматическим. Может потребоваться назначение антидота фитоменадиона (витамин К1) и, при необходимости, внутривенное введение концентрированных факторов свертывания, свежезамороженной плазмы или переливание крови. Ввиду длительного времени полувыведения варфарина (20-60 ч) пациенты должны наблюдаться длительно.

Лечение и профилактика тромбозов и эмболий кровеносных сосудов: острого и рецидивирующего венозного тромбоза, эмболии легочной артерии; вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда; профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца; лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов, профилактика послеоперационных тромбозов.

Противопоказания Варфарин Никомед таблетки 2,5мг

Установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата, острое кровотечение, беременность (первый триместр и последние 4 недели беременности), тяжелые заболевания печени или почек, острый ДВС-синдром, дефицит белков С и S, тромбоцитопения, пациенты с высоким риском кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, с тяжелыми ранами (включая операционные), бактериальным эндокардитом, злокачественной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием.

Способ применения и дозировка Варфарин Никомед таблетки 2,5мг

Варфарин назначается 1 раз в сутки желательно в одно и то же время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению. Контроль во время лечения: перед началом терапии определяют Международное нормализованное отношение (МНО). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента. Лечение можно отменять сразу. Пациенты, которые ранее не принимали Варфарин: начальная доза составляет 5мг/сутки (2 таб. в день) в течение первых 4-х дней. На 5-ый день лечения определяется МНО и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5-7,5мг/день (1-3 таблетки в день). Пациенты, которые ранее принимали Варфарин: рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль МНО и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель МНО от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилятационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели МНО от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда. Дети: данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями МНО. Рекомендуемые уровни МНО такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста-педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенными ниже данными: День 1: если базовое значение МНО от 1,0 до 1,3, то ударная доза составляет 0,2мг/кг массы тела. Дни со 2 по 4, если значение МНО: от 1 до 1,3 - повторить ударную дозу; если МНО от 1,4 до 1,9 - 50% от ударной дозы; если МНО от 2,0 до 3,0 - 50% от ударной дозы; если МНО от 3,1 до 3,5 - 25% от ударной дозы; если МНО более 3,5 - прекратить введение препарата до достижения МНО менее 3,5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50% от предыдущей дозы. Поддержание, если значение МНО от 1 до 1,3 - Повысить дозу на 20% (недельная доза); если значение МНО от 1,4 до 1,9 - повысить дозу на 10% (недельная доза); если МНО от 2,0 до 3,0 - доза без изменений; если МНО от 3,1 до 3,5 - снизить дозу на 10% (недельная доза); если МНО более 3,5 - прекратить введение препарата до достижения МНО менее 3,5, затем возобновить лечение дозой на 20% (недельная доза) меньшей, чем предыдущая. Пожилые люди: не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у пожилых людей. Однако пожилые пациенты должны находится под тщательным наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития побочных эффектов. Пациенты с печеночной недостаточностью: нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей МНО. Пациенты с почечной недостаточностью: у пациентов с нарушением почечной функции требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг. Плановые (элективные) хирургические вмешательства: пре-, пери- и пост-операционная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянтного эффекта). Определить MHO за неделю до назначенной операции. Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от МНО. Прием варфарина прекращают: за 5 дней до операции, если МНО более 4,0; за 3 дня до операции, если МНО от 3,0 до 4,0; за 2 дня до операции, если МНО от 2,0 до 3,0. Определить MHO вечером перед операцией и ввести 0,5-1,0мг витамина К1 перорально или внутривенно, если МНО более 1,8 - принять во внимание необходимость инфузии не фракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина. Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Что собой представляет препарат и для чего его применяют

Варфарин относится к группе препаратов, называемых антикоагулянтами. Вам был назначен Варфарин для разжижения крови, если у Вас возникли проблемы с сердцем, тромбами или кровообращением. Вам также мог быть назначен Варфарин, если у Вас была проведена операция по протезированию сердечного клапана.

Не принимайте препарат, если

У Вас аллергия на варфарин либо на какие-то компоненты препарата, указанные в разделе «Состав»;
Вы беременны (1-й или 3-й триместр), планируете беременность либо родили ребенка за последние 48 часов;
у Вас есть какие-либо проблемы со свертываемостью крови;
у Вас был инсульт, вызванный кровоизлиянием в мозг;
у Вас была операция за последние 72 часа или у Вас запланирована операция в следующие 72 часа;
Вы принимаете нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), аспирин или антикоагулянты, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. раздел «Другие препараты и Варфарин»).
Если что-либо из вышеперечисленного относится к Вам, не принимайте препарат и обратитесь к своему лечащему врачу для обсуждения лечения.

Особые указания и меры предосторожности

Сообщите своему лечащему врачу до применения препарата Варфарин, если у Вас:
повышенное кровяное давление, которое не снижается при приеме лекарственных средств;
язва желудка или двенадцатиперстной кишки;
ранее случавшееся желудочно-кишечное кровотечение;
недавно был ишемический инсульт (вызванный закупоркой кровеносных сосудов в мозге);
инфекция стенки сердца (бактериальный эндокардит);
нарушения кровообращения в мозгу (цереброваскулярные заболевания);
нарушения щитовидной железы;
тяжелые заболевания сердца, почек или печени;
состояния, приводящие к образованию тромбов (тромбофилия);
анемия (повышенная утомляемость, одышка, пониженная резистентность к инфекциям в результате снижения гемоглобина);
опухоль или рак;
недавно были раны или повреждения;
повышенный риск кровотечения, например, если Вы старше 65 лет либо неустойчивы в положении стоя, либо у Вас большая вероятность упасть и нанести себе травму.
Если что-либо из вышеперечисленного относится к Вам, сообщите лечащему врачу до начала приема препарата, так как может потребоваться более частый контроль лечения.
Регулярный анализ крови
Вам будут регулярно проводить анализ крови для того, чтобы определить, сколько времени требуется Вашей крови для свертывания. Анализ крови покажет, правильно ли подобрана доза. Анализ крови будет проводиться более часто, если доза варфарина изменится, Вы начнете или прекратите принимать другие препараты, или если у Вас проблемы с почками или с печенью.

Важная информация о некоторых компонентах

Препарат Варфарин содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества. Если Вам говорили, что у Вас есть непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к врачу, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.
Факторы, влияющие на применение препарата
Ряд факторов, оказывающих влияние на свертывание крови, может повлиять на лечение варфарином. Для того чтобы Варфарин оказывал эффект надлежащим образом и являлся безопасным, важно следовать следующим рекомендациям:

Увеличение эффекта Варфарина	Снижение эффекта Варфарина	Действия
Снижение веса	Увеличение веса	Не придерживайтесь диет и не меняйте свои пищевые привычки без обсуждения с врачом. Поддерживайте уровень активности близкий к нормальному, насколько это возможно
	Витамин K	Витамин K можно принимать только по назначению врача, так как он может снизить эффект Варфарина
	Пища, такая как печень, брокколи, брюссельская капуста и зеленые листовые овощи, содержащие большое количество витамина K	Не меняйте свой рацион питания во время применения варфарина
Клюквенный сок или продукты из клюквы (и, возможно, грейпфрутовый сок)		Не пейте ни клюквенный, ни грейпфрутовый сок или продукты, их содержащие, во время применения варфарина
Большое количество алкоголя		Возможно употребление только небольших количеств алкоголя
Внезапные заболевания, такие как простуда или недомогание	Расстройство желудка, диарея, тошнота/рвота	Если что-либо из этого случится, сообщите своему врачу, так как может потребоваться корректировка дозы
Прекращение курения		Обратитесь за советом до того, как бросите курить

Информирование специалистов
Медицинскую карту необходимо всегда брать с собой. При посещении какого-либо врача, хирурга, медсестры или фармацевта сообщите им о том, что принимаете Варфарин. У Вас должна быть памятка, в которой перечислены симптомы, требующие немедленной проверки врача.
Операции
Вам может потребоваться снижение дозы перед операцией или удалением зубов из-за риска кровотечения. Вам следует прекратить принимать Варфарин за 72 часа до и после хирургического вмешательства, при которых есть риск кровотечения. Убедитесь, что Ваш врач знает о том, что Вы принимаете Варфарин.

Другие препараты и Варфарин

Многие препараты могут повлиять на эффект Варфарина. Сообщите лечащему врачу, если Вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать любые другие препараты. Это относится к любым растительным препаратам или препаратам, которые Вы купили без рецепта врача, а также к витаминным добавкам.
Не принимайте Варфарин и сообщите своему лечащему врачу, если Вы принимаете, недавно принимали, или собираетесь принимать следующие препараты:
альтеплазу, ретеплазу, стрептокиназу, тенектеплазу, урокиназу (фибринолитические средства для лечения или профилактики тромбов);
зверобой продырявленный (Hypericum perforatum ) – растительный препарат для лечения депрессии;
нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) при болевых ощущениях и при воспалительных процессах, в том числе аспирин, парацетамол, ибупрофен, целекоксиб, диклофенак, индометацин, мелоксикам;
препараты, препятствующие агрегации тромбоцитов или разрушающие тромбы (клопидогрел, абциксимаб, дипиридамол);
препараты, препятствующие свертыванию крови (гепарин или другие препараты, содержащие гепарин, фондапаринукс, дебигатран, ривароксабан, данапароид, простациклин и другие антикоагулянты);
сульфинпиразон, аллопуринол для лечения подагры;
глюкозамин для лечения остеоартрита;
препараты для лечения депрессии (флуоксетин, пароксетин, амитриптилин и другие);
препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (амиодарон, пропафенон, хинидин);
препараты, снижающие холестерин в крови (безафибрат, гемфиброзол, клофибрат, холестирамин, флувастатин (исключая правастатин));
препараты для лечения бактериальных инфекций (эритромицин, сульфаметоксазол, метронидазол, рифампицин и другие);
препараты для лечения грибковых инфекций (кетоконазол, флуконазол, миконазол, гризеофульвин);
препараты для лечения язвы желудка (омепразол, сукральфат, циметидин);
орлистат для лечения ожирения;
препараты для лечения раковых заболеваний (капецитабин, тамоксифен, эрлотиниб);
препараты для лечения ВИЧ-инфекции;
дисульфирам для лечения алкогольной зависимости;
зафирлукаст для лечения астмы;
препараты для контроля эпилепсии (карбамазепин, фенитоин или примидон);
метилфенидат для лечения синдрома дефицита внимания;
оральные контрацептивы;
седативные препараты (барбитураты);
препараты, угнетающие рост иммунных клеток (азатиоприн);
пищевые добавки, содержащие витамин K.

Совместное применение с пищей, алкоголем и напитками
Прием большого количества алкоголя может ингибировать действие варфарина и увеличить МНО. И наоборот, хроническое употребление алкоголя может индуцировать метаболизм варфарина. Допускается умеренное потребление алкоголя.
Следует избегать одновременного приема Варфарина и продуктов из клюквы, которые могут ингибировать метаболизм Варфарина и повысить МНО.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

Если Вы беременны, планируете беременность или думаете, что можете быть беременны, не принимайте препарат.
Сообщите своему врачу, если Вы кормите грудью. Варфарин выводится с грудным молоком в незначительных количествах, однако при использовании в терапевтических дозах кормящей женщиной не оказывает влияния на ребенка. Варфарин можно применять в период лактации.

Управление транспортными средствами и работа с механизмами

Варфарин не оказывает влияние на способность управлять автомобилем и использовать другие потенциально опасные механизмы.

Применение препарата

Всегда принимайте этот препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений, проконсультируйтесь с лечащим врачом.
Варфарин назначают внутрь один раз в сутки желательно в одно и то же время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.
Анализ крови на свертывание
Для более точного определения дозы Варфарина перед началом лечения проводят анализ крови для расчета международного нормализованного отношения (МНО). В дальнейшем лабораторный контроль МНО проводят регулярно каждые 4-8 недель. Продолжительность лечения зависит от Вашего клинического состояния.
Если Вы ранее не принимали Варфарин
Начальная доза составляет 2 таблетки в день (5 мг варфарина натрия/сут.) в течение первых 4-х дней. На 5-й день лечения определяют МНО и, в соответствии с этим показателем, назначают поддерживающую дозу препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 1-3 таблетки в день (2,5-7,5 мг варфарина натрия/сут.).
Если Вы ранее принимали Варфарин
Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль МНО и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем.
Дети
Данные о применении Варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг массы тела в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг массы тела в сутки при нарушении функции печени.
Если Вам ≥ 65 лет
Если Вы старше 65 лет, Вы будете находиться под более тщательным наблюдением врача, так как существует более высокий риск развития нежелательных реакций.
Если у Вас хронические заболевания печени
Нарушение функции печени увеличивает чувствительность к Варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует Варфарин. У Вас будет более тщательно проводиться анализ свертывания крови.
Если у Вас хронические заболевания почек
Если у Вас имеются заболевания почек, или Вы находитесь на перитонеальном диализе, Вы не нуждаетесь в специальных рекомендациях по подбору дозы Варфарина.
При необходимости применения Варфарина в дозе менее 2,5 мг рекомендуется использовать лекарственное средство другого производителя, обеспечивающее возможность такой дозировки.
Если Вы приняли препарата больше, чем следовало
Если Вы считаете, что получили слишком большую дозу препарата Варфарин или если у Вас кровотечение, которое нельзя ничем объяснить, сообщите своему лечащему врачу и не принимайте больше препарат до разговора с ним.
Если Вы забыли принять препарат
Если Вы забыли принять дозу, примите ее как можно быстрее. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить забытую. Если Вы пропустили несколько приемов, сообщите об этом врачу.

Возможные нежелательные реакции

Подобно всем лекарственным препаратам, Варфарин может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
При возникновении аллергической реакции, немедленно обратитесь к врачу. Если у Вас появились следующие реакции, прекратите прием препарата и немедленно сообщите лечащему врачу:
неспровоцированное носовое кровотечение;
окрашенный в черный или красный цвет кал, что может быть следствием внутреннего кровотечения;
темно-красный или коричневый цвет мочи, что может быть вызвано проблемами с почками или мочевым пузырем;
лихорадка;
тошнота и рвота.
Немедленно сообщите лечащему врачу, если у Вас появилась болезненная сыпь. В редких случаях Варфарин может вызвать серьезные кожные заболевания, включая так называемую кальцифилаксию, которые могут начинаться с болезненной кожной сыпи, но в дальнейшем могут привести к другим серьезным осложнениям. Эта нежелательная реакция чаще встречается у пациентов с хроническим заболеванием почек.
Если у Вас появилась хоть одна из перечисленных нежелательных реакций, немедленно сообщите своему лечащему врачу:
аллергическая реакция;
кожная сыпь;
выпадение волос;
диарея;
пурпурное окрашивание кожи или синяки;
желтое окрашивание кожи или белков глаз;
изменение количества или окрашивание мочи.
Сообщение о нежелательных реакциях
Если у Вас появились нежелательные реакции, сообщите об этом своему лечащему врачу. Это также относится к любым нежелательным реакциям, которые не указаны в данном листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов, выявленным на территории государства (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении МЗ РБ», rceth.by). Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Состав

действующее вещество: 1 таблетка содержит варфарина натрия 3 мг или 5 мг;
вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, желатин, магния стеарат, индиго E 132 (таблетки по 3 мг) или эритрозин Е 127 (таблетки по 5 мг).

Лекарственная форма

Таблетки.

Фармакологическая группа

Антитромботические средства. Антагонисты витамина К. Код АТС В01А А03.

Показания

Лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений (инсульт или системная эмболия) после инфаркта миокарда. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или протезированными клапанами сердца. Профилактика быстропреходящими ишемических атак и инсульта.

Противопоказания

Гиперчувствительность к варфарина или к любой из вспомогательных веществ, острое кровотечение, склонность к кровотечениям (болезнь Виллебрандта, гемофилия, тромбоцитопения и нарушение функций тромбоцитов), во избежание риска развития тяжелых кровотечений в течение 72 часов после обширных оперативных вмешательств, в течение 48 часов в послеродовом периоде, тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность и цирроз печени, нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия, недавний внутричерепное кровоизлияние, состояние здоровья, что приводит внутричерепное кровоизлияние, например аневризма мозговых артерий, аневризма аорты, тенденция к падению, люмбальная пункция, операции на центральной нервной системе или глазах, желудочно-кишечные или почечные кровотечения и их осложнения, дивертикулез или злокачественные опухоли, варикозное расширение вен пищевода, инфекционный эндокардит или экссудативный перикардит, деменция, психозы, алкоголизм и другие ситуации, когда комплаентность может быть недостаточной и терапия антикоагулянтами НЕ может проводиться достаточно безопасно.

Способ применения и дозы

Целевой уровень МНИ (Международный нормализующее Индекс) для пероральной антикоагулянтной терапии:

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца: МНИ 2,5-3,5.

Другие показания: МНИ 2,0-3,0.

Взрослые пациентам с нормальным весом и спонтанным МНИ ниже 1,2 назначают 10 мг варфарина в течение трех последовательных дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицы, основанной на измерении МНИ на четвертый день.

«In open care» и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендуемая доза составляет 5 мг варфарина в течение трех последовательных дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицы, основанной на измерении МНИ на четвертый день.

Для пациентов пожилого возраста, пациентов с небольшой массой тела, со спонтанным МНИ выше 1,2, или тех, которые имеют сопутствующие заболевания или получают любые лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая доза составляет 5 мг варфарина в течение двух последующих дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицы, основанной на измерении МНИ на третий день.

День		Доза варфарина, мг / день
	от 2,5 до 2,9	Пропустить один день
	от 1,4 до 1,9 от 2,5 до 2,9	Пропустить один день, потом 1,5 Пропустить два дня, затем 1,5
	От 1,1 до 1,4 от 1,5 до 1,9 от 3,1 до 4,5	Недельная доза варфарина: Повышается на 20% Повышается на 10% доза сохраняется Снижается на 10% Пропустить пока МНИ не станет <4,5, потом продолжать лечение дозой, уменьшенной на 20%

Измерение МНИ проводится ежедневно, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5-6-й день лечения. Затем измерения МНИ проводят еженедельно, достигая 4-недельного интервала. В случае больших отклонений в уровне МНИ или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияют на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть менее 4 недель. Назначение новых или отмена лекарственных препаратов, ранее принимались, требует проведения дополнительных измерений МНИ. При длительной терапии корректировки проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с приведенной выше таблицы. Если доза требует коррекции, то следующее измерение МНИ следует проводить через 1 или 2 недели после коррекции. После этого измерения продолжаются до достижения 4-недельных интервалов.

Дети: терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатров. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблице.

День 1, если спонтанный МНИ	Начальная доза 0,2 мг / кг массы тела 0,1 мг / кг массы тела при нарушении функции печени
Дни со 2 по 4, если значение МНИ: от 1,1 до 1,3 от 1,4 до 1,9 от 3,1 до 3,5	Поддерживающая доза Повторить начальную дозу 50% от начальной дозы 50% от начальной дозы 25% от начальной дозы <3,5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50% от предыдущей дозы
Поддерживающее лечение, если значение МНИ: от 1,1 до 1,4 от 1,5 до 1,9 от 3,1 до 3,5	Действия Повысить недельную дозу на 20% Повысить недельную дозу на 10% Без изменений Снизить недельную дозу на 10% Прекратить введение препарата до достижения МНИ <3,5, затем возобновить лечение дозой, на 20% меньше предыдущей

Плановые операции: пре-, пере- и постоперативна антикоагулянтная терапия проводится так, как указано ниже.

Определить МНИ за неделю до назначенной операции.

Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин.

Продолжительность паузы в приеме варфарина зависит от МНИ. Прием варфарина прекращают:

• за 5 дней до операции, если МНИ> 4,0;
• за 3 дня до операции, если МНИ = от 3,0 до 4,0;
• за 2 дня до операции, если МНИ = от 2,0 до 3,0.

Определить МНИ вечером перед операцией и ввести 0,5-1,0 мг витамина К 1 перорально или внутривенно, если МНИ> 1,8.

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.

Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции по сопутствующим восстановленным приемом варфарина.

Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Побочные реакции

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию:

• очень часто (≥1 / 10);
• часто (≥1 / 100, <1/10);
• нечасто (≥1 / 1000, <1/100);
• редко (≥1 / 10000 до <1/1000);
• очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы.

• Часто кровоизлияние.
• Нечасто анемия.
• Редко кумариновый некроз, синдром пурпурных пальцев, эозинофилия.
• Очень редко: васкулит.

Со стороны респираторной системы, торакальные и медиастинальные расстройства.

• Очень редко: кальцификация трахеи.

Со стороны пищеварительного тракта.

• Часто тошнота, рвота, диарея, боль в области живота.

Со стороны пищеварительной системы.

• Очень редко: обратимое повышение уровня печеночных ферментов, холестатический гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

• Очень редко: алопеция, сыпь, экзема, крапивница, некроз кожи.

Со стороны репродуктивной и мочевыделительной системы.

• Очень редко приапизм, нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

• Очень редко аллергические реакции (обычно сыпь), зуд.

В постмаркетинговом периоде наблюдались следующие побочные реакции: лихорадка, субдуральная гематома, гемоторакс, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью, панкреатит, молотый, пурпура, кожная отек кожи, что приводит к Экхимозы, инфаркта и некроза кожи, гематурия, снижение гематокрита.

Чаще всего поступают сообщения (от 1% до 10%) о такой побочной реакции как кровотечение, развивается в около 8% пациентов, ежегодно принимающих варфарин. Умеренные кровотечения возникают ежегодно в 6%, тяжелые кровотечения - в 1% и роковые - 0,25% пациентов. Частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - это нелеченная или неконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНИ значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНИ, что находится в пределах целевого уровня, это означает существование других сопутствующих условий, которые необходимо исследовать.

Кумариновый некроз - редкое (<0,1%) осложнения при терапии варфарином. Некроз обычно начинается с припухлости кожи нижних конечностей или ягодиц, потемневшие, но может появляться и в других местах. Позже такие поражения становятся некротическими. 90% таких пациентов - женщины. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема и этиология предполагает недостаточность антитромботического протеина C или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений. По этой причине прием варфарина следует начинать одновременно с введением гепарина и в малых начальных дозах. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Синдром пурпурных пальцев - редкое осложнение при приеме варфарина. Это характерно для пациентов-мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагают, что варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, которые приводят к микроэмболии. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошв стоп, и такие поражения сопровождаются жгучей болью. Прием варфарина следует прекратить, и поражения кожи обычно постепенно исчезают.

Передозировка

В случаях постепенного передозировки обычно достаточно прекратить прием препарата для достижения целевого уровня МНИ. При острой передозировке не рекомендуется опорожнение желудка из-за опасности кровотечения. Повторно назначают активированный уголь для предотвращения всасывания и энтерогепатической циркуляции варфарина. При назначении активированного угля, витамин К, что может понадобиться позже, следует вводить парентерально (внутривенно). В случае кровотечения действие варфарина может быть прекращена введением витамина К, концентрата фактора свертывания или свежезамороженной плазмы. Если пероральные антикоагулянты показаны в будущем, необходимо избегать больших доз витамина К, превышающих 10 мг, так как пациенты становятся резистентными к варфарина в течение двух недель.

При терапии передозировки принимают такие меры:

При отсутствии клинически значимого кровотечения
Уровень МНИ	Рекомендации
<5,0	Пропустить следующую дозу варфарина и восстановить терапию ниже дозой при достижении целевого уровня МНИ.
5,0-9,0	Пропустить 1-2 дозы варфарина и восстановить терапию ниже дозой при достижении целевого уровня МНИ или пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К 1 2,5 мг перорально.
> 9,0	Прекратить прием варфарина, назначить витамин К 1 от 3 до 5 мг перорально.
Показана быстрая отмена (перед операцией)
Уровень МНИ	Рекомендации
5,0-9,0 и операция плановая	Прекратить прием варфарина и назначить витамин К 1 от 2 до 4 мг перорально. Примерно за 24 часа до операции можно дать дополнительную дозу от 1 до 2 мг перорально.
Показана очень быстрая отмена
Уровень МНИ	Рекомендации
Сильное кровотечение или сильное передозировки (Напр., МНИ> 20,0)	Назначить витамин К в дозе 10 мг путем медленной инфузии. Также в зависимости от срочности ситуации показаны свежезамороженная плазма или концентрат протромбинового комплекса. При необходимости можно повторить введение витамина К 1 каждые 12:00.

Применение в период беременности и кормления грудью

Варфарин проникает через плаценту. Терапия варфарином у беременных женщин может привести к варфаринову эмбриопатии (назальная гипоплазия и хондродисплазия), если варфарин принимают в период органогенеза (с 6 по 12 неделю), а также после этого он может быть причиной нарушений в развитии центральной нервной системы. Варфарин может вызвать геморрагии плода, особенно в конце беременности и во время родов. Варфаринова эмбриопатия, как описывается, встречается у 4% - 6% случаев, если варфарин применять во время беременности, и вероятность ее возникновения повышается при приеме суточной дозы более 5 мг. Таким образом, варфарин противопоказан при беременности. Опасность приема варфарина для плода следует тщательно оценивать относительно риска для матери в случае неприменения варфарина. Антитромботической терапии во время беременности следует проводить индивидуально под наблюдением соответствующих специалистов.

Варфарин не проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью можно продолжать во время терапии варфарином.

Дети

Терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатров.

Особенности применения

В случае необходимости быстрого антитромботического эффекта рекомендуется начинать лечение с введения гепарина. После введения гепарина продолжают с одновременным приемом варфарина в течение 5-7 дней, пока МНИ не сохраняется на целевом уровне в течение как минимум двух дней.

Во время приема пероральных антикоагулянтов чаще поступают сообщения о такой побочной реакции как кровотечение. Варфарин следует назначать с осторожностью пациентам, у которых существует риск возникновения серьезных кровотечений (например, при одновременном применении НПВП, после недавно перенесенного ишемического инсульта, бактериального эндокардита, желудочно-кишечного кровотечения).

Наиболее вероятными факторами риска возникновения кровотечений является высокий уровень антикоагуляции (МНИ> 4,0), возраст старше 65 лет, нестабильный МНИ, недавно перенесенная желудочно-кишечное кровотечение, неконтролируемая артериальная гипертензия, цереброваскулярные заболевания, серьезные болезни сердца, тенденция к падению, анемия, злокачественная опухоль, травма, почечная недостаточность, одновременный прием других лекарственных средств. Все пациенты, принимающие варфарин, должны регулярно измерять МНИ. Пациенты с повышенным риском возникновения кровотечений нуждаются частого измерения МНИ, более тщательного подбора дозы для достижения желаемого МНИ и короткой продолжительности терапии. Пациенты должны быть предупреждены о мерах по минимизации риска возникновения кровотечения, а также немедленно сообщать врачу о появлении и симптомы кровотечения.

Чрезвычайно важным является измерение МНИ, консультация врача и уменьшение дозы или отмена препарата. Если МНИ высокий, снижают дозу или прекращают терапию варфарином. Иногда необходимо продолжить терапию антикоагулянтами. Следует вимюваты МНИ в течение 2-3 дней, чтобы убедиться что он снизился.

Другие антитромбоцитарные лекарственные средства должны применяться с особой осторожностью из-за повышенного риска возникновения кровотечения.

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение назначенной дозы препарата.

Возникновение кровотечения может свидетельствовать о передозировке варфарином. Неожиданная кровотечение при приеме терапевтических доз должна быть исследована и МНИ должен контролироваться.

Антикоагуляция после ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. У пациентов с трепетанием предсердий показана долговременная терапия варфарином, но риск ранней повторной эмболии низкий и поэтому перерыв в лечении после ишемического инсульта является оправданной. Лечение варфарином должно начаться заново через 2-14 дней после ишемического инсульта, в зависимости от размера инфаркта и давления. У пациентов с Эмболический инсультами или неконтролируемой гипертензией лечение варфарином следует прекратить на 14 дней.

Перед хирургическими операциями, если нет риска серьезных кровотечений, операция может быть проведена при МНИ <2,5. Перед хирургическими операциями, если существует риск серьезного кровотечения, прием варфарина должен быть прекращен за 3 дня до операции.

При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, например, при тромбоэмболии, угрожающей жизни, МНИ должен быть снижен до <2,5 и начата терапия гепарином.

Если операция необходима и прием варфарина не может быть прекращен за 3 дня до операции, отмена антикоагуляции должна проводиться с помощью низких доз витамина К.

Восстановление терапии варфарином зависит от риска возникновения пост-операционной кровотечения.

Прием варфарина не следует прекращать перед рутинными стоматологическими операциями, такими как удаление зуба.

Лечение пациентов с язвенной болезнью желудка должно проводиться с особой осторожностью, учитывая высокий риск возникновения кровотечения. Такие пациенты должны регулярно обследоваться и быть проинформированы о том, как распознать кровотечение, и, в случае возникновения кровотечения, которые необходимо принять меры.

Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть не способными придерживаться необходимого режима приема варфарина. В случае потребления большого количества алкоголя увеличивается опасность гипотромбинемии и развития кровотечений. Резистентность к варфарина встречается очень редко. Таким пациентам для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 обычных доз варфарина. Если прием варфарина недостаточно эффективен, следует быть установить другие вероятные причины: отсутствие приема препарата, взаимодействие с другими лекарственными препаратами или пищевыми продуктами, а также лабораторные ошибки.

У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина C в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов терапия должна начинаться без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин. Пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина S также рекомендуется начинать терапию варфарином медленно.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особой осторожностью. Необходимо убедиться в способности пациента соблюдать строгих правил при приеме препарата. Печеночный метаболизм, так же как и синтез факторов свертывания у лиц пожилого возраста снижается. В результате легко может наступить чрезмерный эффект варфарина. Лечение следует начинать с осторожностью. Необходимо принять во внимание сопутствующий прием медикаментов для предотвращения нежелательных взаимодействий.

Многие лекарственные средства и продукты питания взаимодействуют с варфарином и влияют на протромбиновое время. Прием любых лекарственных средств, включая ОТС-препараты, является основанием для усиления контроля за уровнем МНИ. Следует предупредить пациентов о необходимости информировать врача перед началом приема любых лекарственных средств, в т.ч. растительных лекарственных средств и витаминных препаратов.

Гипертиреоз, лихорадка и декомпенсированная сердечная недостаточность могут усиливать эффект варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью эффект варфарина усиливается. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить к усилению или к снижению эффекта варфарина. Во всех этих случаях следует осуществлять мониторинг клинического состояния пациента и уровня МНИ. Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный период полувыведения варфарина. Такие пациенты нуждаются в более низких дозах, так как при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

Влияние таких факторов как потеря веса, острое заболевание, прекращение курения могут усилить эффект варфарина, поэтому может потребоваться снижение дозы.

Увеличение веса, диарея и рвота, наоборот, снижают эффект варфарина, поэтому может потребоваться увеличение дозы.

Препарат содержит лактозу. При редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточности Лаппа или мальабсорбции глюкозы / галактозы применение препарата не показано.

Следует избегать одновременного применения с соком из клюквы и другими продуктами, содержащими клюкву, поскольку они значительно усиливают эффект варфарина.

Во время терапии варфарином уровень потребления витамина К с пищей должно оставаться неизменным.

Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах и зелени, таких как: листья чая (но не заваренный чай), зелень амаранта, авокадо, эндивий, горох, чайот, кочанная капуста, зеленый лук, плоды киви, кориандр, кожура огурца (но не огурец без кожуры), листовая капуста, салат-латук, репа, листья мяты, оливковое масло, брокколи, петрушка, шпинат, фисташки, красные морские водоросли, лук, брюссельская капуста, масло репы, листья горчицы, соевые бобы, соевое масло, водяной кресс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не влияет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Варфарин взаимодействует со многими другими лекарственными препаратами.

При совместном применении с антикоагулянтами или гемостатические средства, последние могут усилить фармакологический эффект варфарина, что повышает риск возникновения кровотечений. Стрептокиназа и альтеплазой противопоказаны пациентам, принимающим варфарин.

При применении варфарина следует избегать приема ингибиторов тромбина, а не фракционированных гепаринов и их производных, гепарин с низкой молекулярной массой, фондапарину, ривароксабана, антагонистов рецепторов гликопротеина IIb / IIIa, простациклина, ингибиторов обратного захвата серотонина, эрлотиниба, метилфенидата, пероральных контрацептивов. Если это невозможно, эти лекарственные средства должны назначаться с осторожностью под усиленным клиническим и лабораторным контролем

Всасывания и энтерогепатическая циркуляция варфарина могут изменяться под влиянием некоторых лекарственных препаратов, например колестирамина. Возможна как индукция (противоэпилептические или противотуберкулезные препараты), так и ингибирование (амиодарон или метронидазол) эффекта варфарина. В некоторых случаях прекращения индукции или ингибирования печеночных ферментов может также изменить баланс терапии варфарином. Некоторые лекарственные препараты могут вытеснить варфарин из соединений с белками плазмы крови, повышает свободную фракцию и, как следствие, метаболизм и выведение варфарина усиливаются, приводя к снижению эффекта (кроме пациентов с заболеваниями печени). Фармакодинамическая взаимодействие наблюдается при одновременном приеме с препаратами, влияющими на тромбоциты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол и большинство нестероидных противовоспалительных препаратов). Первичный и вторичный гемостаз может вызвать у пациента склонность к сильным кровотечениям. Пенициллины в больших дозах оказывают такой же эффект. Анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и некоторые цефалоспорины непосредственно снижают уровень витамина К-зависимого синтеза факторов свертывания и усиливают эффект варфарина. Прием витамина К с пищей уменьшает эффект варфарина. Уменьшение абсорбции витамина К, обусловлено, например, диареей, может усиливать действие варфарина. Пациенты, которые получают неадекватную количество пищевых продуктов с содержанием витамина К, зависимые от витамина К 2 товары кишечной микрофлорой. У таких пациентов большинство антибиотиков могут снизить способность кишечной микрофлоры вырабатывать витамин К 2 , что приводит к усилению эффекта варфарина. При алкоголизме с сопутствующими поражениями печени потенцируются действие варфарина. Хинин, содержащийся в воде «Тоник», также может усиливать эффект варфарина. Лактулоза может усиливать эффект варфарина при длительном применении.

В случае необходимости временного обезболивания пациентам, которые получают варфарин, рекомендуется назначать парацетамол или опиаты.

Варфарин может усиливать действие пероральных противодиабетических средств производных сульфонилмочевины.

Следующие лекарственные препараты, как известно, меняют эффект варфарина:

Усиление эффекта: аллопуринол, амиодарон, амоксициллин, аргатробан, ацетилсалициловая кислота, азапропазон, азитромицин, витамин А, Безафибрат, декстропропоксифен, дигоксин, дисульфирам, доксициклин, эритромицин, этопозид, витамин Е, фенофибрат, фенилбутазон, фепразон, флуконазол, фторурацил, флутамид, флувастатин, флувоксамин, гатифлоксацин, гемфиброзил, грепафлоксацин, ифосфамид, противогриппозная вакцина, альфа- и бета-интерферон, изониазид, итраконазол, капецитабин, карбоксиуридин, цефамандола, цефалексин, цефметазол, цефменоксим, цефперазон, цефуроксим, кетоконазол, хинидин, хинин, кларитромицин, клофибрат, хлоралгидрат, кодеин, латамоксеф, лефлуномид, лепирудин, левофлоксацин, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (также гель оральный), моксалатам, моксифлоксацин, налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, оксифенбутазон, омепразол, парацетамол (эффект очевиден после 1 -2-х недель постоянного приема), прогуанил, пропафенон, пропранолол, рофекоксиб, рокситромицин, целекоксиб, циметидин, симвастатин, ципрофлоксацин, сульфафеназол, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфинпиразон, сульфофенур, сулиндак, (анаболические или андрогенные) стероидные гормоны, циклофосфамид, тамоксифен, тегафур, тетрациклин, толментин, трамадол, трастузумаб, троглитазон, зафирлукаст, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (такие как ибупрофен, кетопрофен, напроксен, диклофенак, индометацин и пироксикам), (декстро) тироксин, вальпроат.

Снижение эффекта: азатиоприн, (барбитураты), витамин С, диклоксацилин, дизопирамид, фенобарбитал, гризеофульвин, карбамазепин, клоксацилин, хлорталидон, хлордиазепоксид, меркаптопурин, месалазин, митотан, нафцилин, невирапин, примидон, рифампицин, циклоспорин, спиронолактон, тразодон.

Лечение препаратами растительного происхождения также может усиливать эффект варфарина, например, экстракт гинкго (Ginkgo biloba), экстракт чеснока (Allium sativum), препараты донг Квай (Angelica sinensis, содержит кумарины), экстракт папайи (Carica papaya) или даншен (Salvia miltiorrhiza), или уменьшать его, например, женьшень (Panax spp.) или экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Это вызвано способностью зверобоя индукции энзимов, метаболизируются лекарственные препараты. Поэтому препараты растительного происхождения, содержащие зверобой, не рекомендуется принимать одновременно с варфарином. Эффект может продолжаться в течение 2 недель после прекращения приема препаратов растительного происхождения. Если пациент уже принимает экстракт зверобоя, необходимо измерить уровень МНИ и прекратить прием экстракта зверобоя. Поскольку МНИ может повыситься при отмене экстракта зверобоя, его следует тщательно контролировать. Может возникнуть необходимость скорректировать дозу варфарина.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Варфарин или 4-гидроксикумарин - антикоагулянт, который блокирует витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови. С его изомеров S-варфарин примерно в 5 раз сильнее R-варфарин. Его эффективность основана на способности варфарина блокировать действие витамина К на синтез факторов свертывания крови II, VII, IX и X. В терапевтических дозах варфарин уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30-50% и снижает также их биологическую активность. Полный эффект наступает на 2-7 день (в течение этого времени факторы свертывания, уже циркулируют в крови, выводятся из организма).

Фармакокинетика. После приема внутрь биодоступность варфарина выше 90% и максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,2 часа. Одновременный прием пищи замедляет всасывание, но не уменьшает абсорбцию количественно, за счет наличия печеночной циркуляции. Варфарин практически полностью связывается с альбумином, свободная фракция варьирует от 0,5% до 3%. Объем распределения составляет примерно 0,14 л / кг. Варфарин проникает через плаценту, но не проникает в грудное молоко. Варфарин метаболизируется в печени с помощью катализа CYP2C9 (S-варфарин), CYP1A2 и CYP3A (R-варфарин) он превращается в неактивные метаболиты, которые выводятся с мочой. Период полувыведения S-варфарина составляет 18-35 часов, а R-варфарина - от 20 до 70 часов.

Основные физико-химические свойства

таблетки по 3 мг таблетки круглой формы с плоской поверхностью со скошенными краями и насечкой, светло-голубого цвета, с возможными вкраплениями. Поверхность таблеток содержит отпечаток «ORN 17» с одной стороны;
таблетки по 5 мг таблетки круглой формы с плоской поверхностью со скошенными краями и насечкой, розового цвета, с возможными вкраплениями. Поверхность таблеток содержит отпечаток «ORN 18» с одной стороны.

Срок годности

Условия хранения

Хранить при температуре 15-25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

таблетки

Показания к применению

Лечение и профилактика тромбозов и эмболии кровеносных сосудов:

• острый и рецидивирующий венозный тромбоз, эмболия легочной артерии;
• преходящие ишемические атаки и инсульты;
• вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;
• профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца;
• профилактика послеоперационных тромбозов.

Внутрь. 1 раз в сутки, желательно в одно и то же время суток.

Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Контроль во время лечения. Перед началом терапии определяют MHO. В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель.

Продолжительность лечения зависит от клинического состояния больного. Лечение можно отменять сразу.

Пациенты, которые ранее не принимали варфарин: начальная доза — 5 мг в сутки (2 таблетки в день) в течение первых 4 дней. На 5-й день лечения определяется MHO и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата — 2,5-7,5 мг в сутки (1-3 таблетки в день).

Пациенты, которые ранее принимали варфарин: рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2 дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.

Дети: данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно — 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина и наблюдение за лечением у детей должен проводить опытный специалист — педиатр. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей (таблица 1).

Таблица 1

Подбор поддерживающей дозы варфарина в соответствии с показателями MHO

Пожилые люди: не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у пожилых людей. Однако пожилые пациенты должны находится под тщательным наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

Пациенты с печеночной недостаточностью: нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO.

Пациенты с почечной недостаточностью: пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в каких-либо специальных рекомендациях по подбору дозы варфарина. Пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе, не нуждаются в дополнительном увеличении дозы варфарина.

Плановые (элективные) хирургические вмешательства: пре-, пери- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится, как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянтного лечения — см. «Передозировка»).

1. Определить MHO за неделю до назначенной операции.

2. Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от MHO. Прием варфарина прекращают:

За 5 дней до операции, если MHO >4;

За 3 дня до операции, если MHO от 3 до 4;

За 2 дня до операции, если MHO от 2 до 3.

3. Определить MHO вечером перед операцией и ввести 0,5-1 мг витамина К 1 перорально или внутривенно, если МНО >1,8.

4. Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.

5. Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.

6. Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Побочные действия

Очень часто (>1/10): кровоточивость.

Часто (>1/100,

Нечасто (>1/1000,

Редко (>1/10000,

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, понос.

Кровотечения. За год кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25% как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния — нелеченная или неконтролируемая гипертензия.

Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого уровня, значит существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.

Некрозы. Кумариновый некроз — редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с припухлости и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема препарата, и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому лечение варфарином должно начинаться малыми начальными дозами и одновременно с введением гепарина. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром. Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно для мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии в области атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошв стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Прочие: реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи и характеризующиеся обратимым повышением уровней энзимов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений.

Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.

Передозировка

Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому у пациента могут развиваться незначительные кровотечения (например микрогематурия, кровоточивость десен и т.п.).

Лечение: в легких случаях — снижение дозы препарата или прекращение лечения на короткий срок; при незначительных кровотечениях — прекращение приема препарата до достижения MHO целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения — в/в введение витамина К, назначение активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы.

Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, т.к. резистентность к варфарину развивается в течение 2 нед.

Таблица 2

Схемы лечения при передозировке

Уровень MHO	Рекомендации
В случае незначительного кровотечения
	Пропустить следующую дозу варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня MHO
5-9	Пропустить 1-2 дозы варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня MHO или пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К в дозах 1-2,5 мг перорально
>9	Прекратить прием варфарина, назначить витамин К в дозах 3-5 мг перорально
Показана отмена препарата
5-9 (планируется операция)	Прекратить прием варфарина и назначать витамин К в дозах 2-4 мг перорально (за 24 ч до планируемой операции)
>20 или сильное кровотечение	Витамин К в дозах 10 мг путем медленной в/в инфузии, переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови. При необходимости повторное введение витамина К каждые 12 ч.

После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что Т 1/2 варфарина составляет 20-60 ч.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими ЛС.

Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.

Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например циметидином и хлорамфениколом, при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например ранитидином или фамотидином.

Эффект варфарина может усиливаться при одновременном приеме со следующими лекарственными препаратами: ацетилсалициловая кислота, аллопуринол, амиодарон, азапропазон, азитромицин, альфа- и бета-интерферон, амитриптилин, безафибрат, витамин А, витамин Е, глибенкламид, глюкагон, гемфиброзил, гепарин, грепафлоксацин, даназол, декстропропоксифен, диазоксид, дигоксин, дизопирамид, дисульфирам, зафирлукаст, индометацин, ифосфамид, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, кодеин, левамизол, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (в т.ч. в форме геля для полости рта), налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол (особенно после 1-2 нед постоянного приема), пароксетин, пироксикам, прогуанил, пропафенон, пропранолол, противогриппозная вакцина, рокситромицин, сертралин, симвастатин, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфафеназол, сульфинпиразон, сулиндак, стероидные гормоны (анаболические и/или андрогенные), тамоксифен, тегафур, тестостерон, тетрациклины, тиениловая кислота, толметин, трастузумаб, троглитазон, фенитоин, фенилбутазон, фенофибрат, фепразон, флуконазол, флуоксетин, фторурацил, флувастатин, флувоксамин, флутамид, хинин, хинидин, хлоралгидрат, хлорамфеникол, целекоксиб, цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, циметидин, ципрофлоксацин, циклофосфамид, эритромицин, этопозид, этанол.

Препараты некоторых лекарственных растений (официальных или неофициальных) также могут как усиливать эффект варфарина: например гинкго (Ginkgo biloba ), чеснок (Allium sativum ), дягиль лекарственный (Angelica sinensis ), папайя (Carica papaya ), шалфей (Salvia miltiorrhiza ); так и уменьшать: например женьшень (Panax ginseng ), зверобой (Hypericum perforatum ).

Нельзя одновременно принимать варфарин и любые препараты зверобоя, при этом следует учитывать, что эффект индуцирования действия варфарина может сохраняться в течение еще 2 нед после прекращения приема препаратов зверобоя. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя, следует измерить MHO и прекратить прием. Мониторирование MHO должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя. После этого можно назначать варфарин.

Также усиливать действие варфарина может хинин, содержащийся в тонизирующих напитках.

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины.

Эффект варфарина может ослабляться при одновременном приеме со следующими лекарственными препаратами: азатиоприном, аминоглутетимидом барбитуратами, вальпроевой кислотой, витамином С, витамином К, глутетимидом, гризеофульвином, диклоксациллином, дизопирамидом, карбамазепином, колестирамином, коэнзимом Q10, меркаптопурином, месалазином, миансерином, митотаном, нафциллином, примидоном, ретиноидами, ритонавиром, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, сукральфатом, тразодоном, феназоном, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином. Прием диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов. В случае сочетанного применения варфарина с другими препаратами, указанными в приведенном выше списке, необходимо проводить контроль MHO в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2-3 нед от начала терапии.

Пища, богатая витамином К, ослабляет действие варфарина; уменьшение абсорбции витамина К, вызванное диареей или приемом слабительных средств, потенцирует действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах, поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью употреблять в пищу следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капусту брокколи, брюссельскую капусту, кочанную капусту, масло канолы, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречную кожуру, цикорий, плоды киви, салат-латук, мяту, зеленую горчицу, оливковое масло, петрушку, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат.

Условия хранения

При температуре не выше 25°C. Хранить в недоступном для детей месте.

Особые указания

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение больным приема назначенной дозы препарата.

Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.

Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как к усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается.

Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование уровня MHO.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный Т 1/2 варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, т.к. при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

Не следует принимать варфарин пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы. В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.

Во избежание кумаринового некроза пациентам с наследственной недостаточностью антитромбического протеина С или S сначала должен быть введен гепарин. Сопутствующая начальная нагрузочная доза не должна превышать 5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5-7 дней.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить другие возможные причины — одновременный прием варфарина с другими ЛС, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.

Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких больных снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действие

Фармакодинамика

Варфарин блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает их концентрацию в плазме и замедляет процесс свертывания крови.

Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 часа от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5-7-й день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течении 4-5 дней.

Фармакокинетика

Быстро всасывается из ЖКТ практически полностью. Связывание с белками плазмы — 97-99%. Метаболизируется в печени.

Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита.

Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако T 1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Варфарин выводится из организма с желчью в виде неактивных метаболитов, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. T 1/2 составляет от 20 до 60 часов. Для R-энантиомера T 1/2 составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера от 21 до 43 ч.

Состав

1 таблетка содержит:
активное вещество : варфарин натрия 2,5 мг

Противопоказания

• установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата Варфарин;
• острое кровотечение;
• беременность (I триместр и последние 4 нед беременности);
• тяжелые заболевания печени или почек;
• острый ДВС-синдром;
• дефицит белков С и S;
• тромбоцитопения;
• пациенты с высоким риском развития кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами;
• варикозное расширение вен пищевода;
• аневризма артерий;
• люмбальная пункция;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• тяжелые раны (включая операционные);
• бактериальный эндокардит;
• злокачественная гипертензия;
• геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние.