Способностью поглощать и переваривать чужеродные частицы, попавшие в организм, обладают. Кровь, ее состав и роль в жизнедеятельности организма животных Ферменты и их индукция
Под термином «иммунитет» (от лат. immunitas - избавление от чего-либо) подразумевают невосприимчивость организма к инфекционным и неинфекционным агентам. Организмы животных и людей весьма четко дифференцируют «свое» и «чужое», благодаря чему обеспечивается защита не только от внедрения патогенных микроорганизмов, но и от чужеродных белков, полисахаридов, липополисахаридов и других веществ.
Защитные факторы организма против инфекционных агентов и других чужеродных веществ подразделяются на:
- неспецифическая резистентность - механические, физико-химические, клеточные, гуморальные, физиологические защитные реакции, направленные на сохранение постоянства внутренней среды и восстановления нарушенных функций макроорганизма.
- врожденный иммунитет - резистентность организма к определенным патогенным агентам, которая передается по наследству и присуща определенному виду.
- приобретенный иммунитет - специфическая защита против генетически чужеродных субстанций (антигенов), осуществляемую иммунной системой организма в виде выработки антител.
Неспецифическая резистентность организма обусловлена такими факторами защиты, которые не нуждаются в специальной перестройке, а обезвреживают чужеродные тела и вещества в основном за счет механических или физико-химических воздействий. К ним относятся:
Кожа - являясь физической преградой на пути микроорганизмов, она одновременно обладает бактерицидным свойством в отношении возбудителей желудочно-кишечных и других заболеваний. Бактерицидное действие кожи зависит от ее чистоты. На загрязненной коже микробы сохраняются дольше, чем на чистой.
Слизистые оболочки глаз, носа, рта, желудка и других органов, подобно кожным барьерам, в результате непроницаемости их для различных микробов и бактерицидного действия секретов осуществляют противомикробные функции. В слезной жидкости, мокроте, слюне находится специфический белок лизоцим, который вызывает «лизис» (растворение) многих микробов.
Желудочный сок (в его состав входит соляная кислота) обладает весьма выраженными бактерицидными свойствами в отношении многих возбудителей, особенно кишечных инфекций.
Лимфатические узлы - в них задерживаются и обезвреживаются патогенные микробы. В лимфатических узлах развивается воспаление, губительно действующее на возбудителей инфекционных болезней.
Фагоцитарная реакция (фагоцитоз) - открыл ее И.И. Мечников. Он доказал, что некоторые клетки крови (лейкоциты) способны захватывать и переваривать микробы, освобождая от них организм. Такие клетки называют фагоцитами.
Антитела - особые специфические вещества микробной природы, способные инактивировать микробы и их токсины. Эти защитные вещества в различных тканях и органах (селезенке, лимфатических узлах, костном мозге). Они вырабатываются при внедрении в организм болезнетворных микробов, чужеродных белковых веществ, сыворотки крови других животных и т.д. Все вещества, способные вызывать образование антител - антигены.
Приобретенный иммунитет может быть естественным, появляющимся в результате перенесенного инфекционного заболевания и искусственным, который приобретается вследствие введения в организм специфических биопрепаратов - вакцин и сывороток.
Вакцины представляют собой убитых или ослабленных возбудителей инфекционных заболеваний или их обезвреженные токсины. Приобретенный иммунитет является активным, т.е. возникшим в результате активной борьбы организма с возбудителем болезни.
A. фагоциты
B. тромбоциты
C. ферменты
D. гормоны
E. эритроциты
371. Заболевание СПИДом может привести:
A. к полному разрушению иммунной системы организма
B. к несвертываемости крови
C. к понижению содержания тромбоцитов
D. к резкому повышению содержания тромбоцитов в крови
E. к понижению гемоглобина в крови и развитию малокровия
372. Предупредительные прививки защищают от:
A. большинства инфекционных заболеваний
B. любых заболеваний
C. ВИЧ- инфекции и СПИДа
373. При предупредительной прививке в организм вводится:
A. убитые или ослабленные микроорганизмы
B. готовые антитела
C. лейкоциты
D. антибиотики
E. гормоны
374 Кровь 3 группы можно переливать людям с:
A. 3 и 4 группой крови
B. 1 и 3 группой крови
C. 2 и 4 группой крови
D. 1 и 2 группой крови
E. 1 и 4 группой крови
375. Какие вещества обезвреживают в организме человека и животных чужеродные тела и их яды?
A. антитела
B. ферменты
C. антибиотики
D. гормоны
376. Пассивный искусственный иммунитет возникает у человека, если ему в кровь вводят:
A. фагоциты и лимфоциты
B. ослабленных возбудителей болезни
C. готовые антитела
D. ферменты
E. эритроциты и тромбоциты
377. Кто первым изучил в 1880–1885 гг. получил вакцины против куриной холеры, сибирской язвы и бешенства:
A. Л. Пастер
B. И.П. Павлов
C. И.М. Сеченов
D. А.А. Ухтомский
E. Н.К Кольцов
378. Биопрепараты для создания у людей иммунитета к инфекционным заболеваниям?
A. Вакцины
B. Ферменты
D. Гормоны
E. Сыворотки
379. Живые вакцины содержат:
A. Ослабленные бактерии или вирусы
B. Ферменты
D. Антитоксины
E. Гормоны
380. Анатоксины:
A. Мало реактогенны, способны формировать напряженный иммунитет на 4–5 лет.
381. Фаги:
A. Представляют собой вирусы, способные проникать в бактериальную клетку, репродуцироваться и вызывать ее лизис.
B. Представляют собой химические вакцины.
C. Применяются для профилактики брюшного тифа, паратифов А и В
D. Используются для профилактики тифа, паратифов, коклюша, холеры
E. Более иммуногенны, создают иммунитет высокой напряженности
382. Применяются для фагопрофилактики и фаготерапии инфекционных заболеваний:
A. Бактериофаги
B. Антитоксины
C. Живые вакцины
E. Убитые вакцины
383. Мероприятие, направленное на поддержание иммунитета, выработанного предыдущими вакцинациями :
A. Ревакцинация
B. Вакцинация населения
C. Бактериальная контоминация
D. Стабилизация
E. Ферментация
384. На развитие поствакцинального иммунитета влияют следующие факторы, зависящие от самой вакцины:
A. Все ответы верны
B. чистота препарата;
C. время жизни антигена;
E. наличие протективных антигенов;
50. Механизм обезвреживания чужеродных веществ в печени.
Механизм обезвреживания токсинов
Обезвреживание веществ в печени заключается в их химической модификации, которая обычно включает две фазы.
В первой фазе вещество подвергается окислению (отсоединению электронов), восстановлению (присоединению электронов) или гидролизу.
Во второй фазе ко вновь образованным активным химическим группам присоединяется какое-либо вещество. Такие реакции именуются реакциями конъюгации, а процесс присоединения - конъюгированием.(см. вопрос 48)
51. Металлотионеин, обезвреживание ионов тяжелых металлов в печени. Белки теплового шока.
Металлотионеин - семейство низкомолекулярных белков с высоким содержанием цистеина. Молекулярная масса варьирует от 500 Да до 14 кДа. Белки локализуются на мембране аппарата Гольджи. Металлотионеины способны связывать как физиологические (цинк, медь, селен), так и ксенобиотические (кадмий, ртуть, серебро, мышьяк и др.) тяжёлые металлы. Связывание тяжёлых металлов обеспечивается наличием тиольных групп остатков цистеинов, которые составляют около 30% от всего аминокислотного состава.
При попадании в организм ионов тяжелых металлов Cd2+, Hg2+, Pb2+ в печени и почках происходит увеличение синтеза металлотионинов – белков, которые прочно связывают эти ионы, тем самым не давая им в дальнейшем конкурировать с необходимыми для жизнедеятельности ионами Fe2+, Co2+, Mg2+ за места связывания в ферментах.
Процессы микросомального окисления в печени – гидроксилирование вредных соединений, происходящее при участии фермента цитохрома P450 и завершающееся изменением первичной структуры молекул этих веществ. Очень часто данный способ аутодетоксикации оказывается самым главным, особенно, когда речь идет об обезвреживании органических отравляющих веществ и лекарственных препаратов. Вообще, именно в печени обезвреживается максимальное количество чужеродных веществ (ксенобиотиков), и уже оттуда они направляются к органам, через которые будут выведены.
Белки теплового шока - это класс функционально сходных белков, экспрессия которых усиливается при повышении температуры или при других стрессирующих клетку условиях. Повышение экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока, регулируется на этапе транскрипции. Чрезвычайное усиление экспрессии генов, кодирующих белки теплового шока является частью клеточного ответа на тепловой шок и вызывается в основном фактором теплового шока. Белки теплового шока обнаружены в клетках практически всех живых организмов, от бактерий до человека.
52.Токсичность кислорода. Образование активных форм кислорода.
Во время роста и метаболизма, кислородные продукты сокращения произведены в пределах микроорганизмов и секретированы в окружающую питательную среду. Суперокисный анион, один кислородный продукт сокращения, произведен унивэлент сокращением кислорода: о2-→ о2- Это произведено во время взаимодействия молекулярного кислорода с различными клеточными элементами, включая сниженные рибофлавины, флэвопротеинс, хиноны, тиолы,и белки железной серы. Точный процесс, которым это наносит внутриклеточный ущерб, не известен; однако, это способно к участию во многих деструктивных реакциях, потенциально смертельных к клетке. Кроме того продукты вторичных реакций могут усилить токсичность.
Например, одна гипотеза считает, что суперокисный анион реагирует с перекисью водорода в клетке:
О2-+ H2O2 → О – + О. + O2
Эта реакция, известная как реакция Хабера- Вайса, производит свободного гидроксильного радикала (О ·), который является самым мощным биологическим известным оксидантом. Это может напасть фактически на любое органическое вещество в клетке.
Последующая реакция между суперокисным анионом и гидроксильным радикальным
кислородом майки продуктов (O2*), который также разрушителен для клетки:
О2-+ О → О + O2*
Взволнованная синглетная кислородная молекула является очень реактивной. Поэтому, суперокись должна быть удалена для клеток, чтобы остаться в живых в присутствии кислорода.
Большинство факультативных и аэробных организмов содержит высокую концентрацию фермента, названного суперокисной дисмутазой. Этот фермент преобразовывает суперокисный анион в кислород стандартного состояния и перекись водорода, таким образом избавляя клетку деструктивных суперокисных анионов:
2о2-+ 2H+Superoxide Дисмутаза O2 + H2 O2
Перекись водорода, произведенная в этой реакции, является окислителем, но это не повреждает клетку столько, сколько суперокисный анион и имеет тенденцию распространяться из клетки. Много организмов обладают каталазой или пероксидазой или обоими, чтобы устранить H2O2. Каталаза использует H2O2 в качестве оксиданта (электронный акцептор) и редактэнт (электронный донор), чтобы преобразовать пероксид в кислород стандартного состояния и воду:
H2O2 + H2O2Catalase 2H2O + O2
Пероксидаза использует редактэнт кроме H2O2: H2O2 + Пероксидаза H2R 2H2O + R
В основном состоянии молекулярный кислород представляет собой относительно стабильную молекулу, спонтанно не реагирующую с различными макромолекулами. Это объясняется его
электронной конфигурацией: основная форма кислорода в атмосфере (3О2) находится в триплетном состоянии.
В настоящее время к числу АФК относят производные кислорода радикальной природы (супероксид-радикал (анион-радикал) О2 -, гидроперекисный радикал НО2 , гидроксил-радикал НО ), а также его реактивные производные (перекись водорода Н2О2, синглетный кислород 1О2 и пероксинитрит).
Поскольку растения неподвижны и находятся под постоянным воздействием меняющихся условий среды, а также осуществляют оксигенный фотосинтез, в их тканях концентрация молекулярного кислорода оказывается намного более высокой, чем у других эукариот. Показано, что концентрация кислорода в митохондриях млекопитающих достигает 0,1 мкМ, в то время как в митохондриях растительных клеток – более 250 мкМ. При этом, по оценкам исследователей, примерно 1 % поглощаемого растениями кислорода преобразуется в его активные формы, что неизбежно связано с неполным пошаговым восстановлением молекулярного кислорода.
Таким образом, появление активных форм кислорода в живом организме связано с протеканием метаболических реакций в различных клеточных компартментах.
Как известно почти все попадающие в организм чужеродные вещества, в том числе лекарства, метаболизируются в нем и затем выводятся. Известно, что отдельные индивиды отличаются друг от друга скоростью метаболизации лекарств и вывода их из организма: в зависимости от природы химического вещества эта разница может быть от 4- до 40-кратной. При медленной метаболизации и выводе определенное лекарство может накапливаться в организме и, наоборот, некоторые индивиды могут быстро выводить чужеродное вещество из организма.
Выводу чужеродных веществ способствуют меболизирующие их ферменты. Однако наличие последних в организме зависит прежде всего от наследственных факторов, хотя на их активность могут повлиять возраст, пол, пища, болезни и т. п.
Согласно обоснованному предположению, человек, ферментная система которого быстрее и в большей мере превращает канцерогены в их ультимативные формы, более склонен к заболеванию раком, чем человек, медленнее метаболизирующий канцерогены. И в этом случае были обнаружены очень большие различия между отдельными индивидами. Например, активность фермента эпоксидгидратазы, метаболизирующей канцерогенные ПАУ, который обнаружен в микросомах печени более семидесяти индивидов, у человека с наиболее высокой степенью метаболизма может в 17 раз превышать его активность у человека с наиболее низкой степенью обмена веществ. Другие, связанные с метаболизмом канцерогенов ферменты также обнаруживают большую межиндивидную разницу.
При этом следует помнить, что по своему действию эти ферменты очень различаются друг от друга в разных тканях одного и того же индивида (легких, печени или клетках крови). Но их активность может меняться также в одной и той же ткани одного индивида (вследствие старения, под влиянием болезни, в результате действия лекарств, под влиянием пищи или индукции ферментов). Не стоит особо подчеркивать также, что активность связанных с метаболизмом канцерогенов ферментов в тканях различных животных различна; еще больше различие между тканями животных и человека.
Однако исследователи все же попытались приблизительно определить канцерогенную опасность для отдельных индивидов на основе действия ферментов, превращающих вредные вещества в организме в их ультимативные формы (так называемая метаболическая активация). Предполагают, хотя это предположение и не совсем обоснованно, что активность токсических и обезвреживающих канцерогены ферментов в лимфоцитах крови отражает состояние ферментов также в других тканях.
При определении действия бензо[a]пиренгидроксилазы установлено, что в гомогенатах лимфоцитов курильщиков его содержится на 52 % больше, чем в аналогичных гомогенатах некурящих. Обнаружена также более высокая активность этого фермента, вызывающая метаболическую активацию ПАУ, в микросомах лимфоцитов курящих и индивидов, принимавших лекарство (до 93 %). Но одновременно выяснено, что активность фермента глутатион-S-трансферазы, обезвреживающего ПАУ в организме, в гомогенате лимфоцитов всех групп (курящих, некурящих и индивидов, принимавших лекарства) оставалась примерно одинаковой. Из этого можно сделать два вывода:
- Курение влияет не только на легкие. Оно может также вызвать изменение в других тканях, например лимфоцитах крови. Это значит, что о готовности одной ткани метаболизировать канцерогены можно было бы судить лишь на основе определения активности соответствующих ферментов в других тканях, например лимфоцитах.
- В то время как курение повышает активность «токсического» фермента АГГ, активность «обезвреживающего» фермента глутатион-β-трансферазы остается неизменной. Это могло бы означать, что у курящих метаболической активации подвергается большая часть присутствующих канцерогенов, между тем как обезвреживающая активность не изменяется. Этим можно было бы, в самых общих чертах, объяснить тот факт, что у курильщиков частота заболевания раком выше, чем у некурящих, причем не только в результате повышенного поступления канцерогенов, но и благодаря повышенной активности ферментов, превращающих канцерогены в их ультимативные формы.
Ферменты и их индукция
Таким образом, можно вполне обоснованно предположить, что индивиды, у которых наблюдается высокая активность ферментов, превращающих химические канцерогены в их ультимативные производные, обнаруживают более высокую восприимчивость к раку, чем другие. Следовательно, выявление лиц с повышенной активностью таких токсических ферментов позволило бы отобрать тех, у кого высока опасность возникновения рака. Проведение соответствующих профилактических мер для таких индивидов – исключение их контакта с химическими канцерогенами, прием предохраняющих от рака лекарств – позволило бы добиться снижения заболеваемости.
Активизация этих ферментов (например, АГГ, бензо[а]пиренгндроксилаза) могла бы быть следствием наследственных свойств определенного индивида, либо обусловлена индукцией, т. е. повышением активности этих ферментов некоторыми химическими веществами. Д. В. Небарт предполагает наличие у мыши генного локуса Аг, который отвечает за обеспечение такой системой ферментов. Организм животных, обладающих этим генетическим признаком (локусом Аг), реагирует на канцерогенные ПАУ их ускоренной метаболизацией и, следовательно, повышенной заболеваемостью раком. И наоборот, у животных, не обладающих этим наследственным признаком, метаболизм очень замедлен и заболеваемость низка. Можно предположить, что подобные генетические признаки существуют и у других видов животных или человека.
Другим фактором, который мог бы повысить риск возникновения этой болезни путем повышения-активности токсических ферментов, являются индуцирующие химические вещества. К ним относятся, например, полихлорированные бмферменты, которые сами не канцерогенны, но, усиливая активность токсических ферментов, индуцируя их, могут способствовать усилению опасности канцерогенеза v индивидов, подверженных их действию.
Таким образом, выявление тех индивидов, которые характеризуются предположительно более высокой подверженностью заболеванию раком в результате контакта с химическими канцерогенами, можно было бы проводить путем установления активности какого-либо токсического фермента (например, бензо[а]-пиренгидроксилазы) в лимфоцитах их кропи. Такая проверка технически очень трудно осуществима, она, к тому же, согласно данным многих исследователей, весьма ненадежна. Как уже говорилось, очень трудно на основе активности одного фермента в лимфоцитах судить об активности нескольких ферментов в других тканях, особенно если она легко изменяется пол действием других химических веществ, возраста, пищи, болезней и других факторов. Следовательно, осторожность в определении опасности возникновения рака у отдельных людей на основе активности ферментов в их клетках вполне оправданна.
Проникающие в организм яды, как и другие чужеродные соединения, могут подвергаться разнообразным биохимическим превращениям (биотрансформации ), в результате которых чаще всего образуются менее токсичные вещества (обезвреживание , или детоксикация ). Но известно немало случаев усиления токсичности ядов при изменении их структуры в организме. Есть и такие соединения, характерные свойства которых начинают проявляться только вследствие биотрансформации. В то же время определенная часть молекул яда выделяется из организма без каких-либо изменений или вообще остается в нем на более или менее длительный период, фиксируясь белками плазмы крови и тканей. В зависимости от прочности образующегося комплекса "яд-белок" действие яда при этом замедляется или же утрачивается совсем. Кроме того, белковая структура может быть лишь переносчиком ядовитого вещества, доставляющим его к соответствующим рецепторам. *
* ( Термином "рецептор" (или "рецепторная структура") мы будем обозначать "точку приложения" ядов: фермент, объект его каталитического воздействия (субстрат), а также белковые, липидные, мукополисахаридные и прочие тела, составляющие структуру клеток или участвующие в обмене веществ. Молекулярно-фармакологические представления о сущности этих понятий будут рассмотрены в гл. 2 )
Изучение процессов биотрансформации позволяет решить ряд практических вопросов токсикологии. Во-первых, познание молекулярной сущности детоксикации ядов дает возможность оцепить защитные механизмы организма и на этой основе наметить пути направленного воздействия на токсический процесс. Во-вторых, о величине поступившей в организм дозы яда (лекарства) можно судить по количеству выделяющихся через почки, кишечник и легкие продуктов их превращения - метаболитов, * что дает возможность контролировать состояние здоровья людей, занятых производством и применением токсичных веществ; к тому же при различных заболеваниях образование и выделение из организма многих продуктов биотрансформации чужеродных веществ существенно нарушается. В-третьих, появление ядов в организме часто сопровождается индукцией ферментов, катализирующих (ускоряющих) их превращения. Поэтому, влияя с помощью определенных веществ на активность индуцированных ферментов, можно ускорить или затормозить биохимические процессы превращений чужеродных соединений.
* ( Под метаболитами принято также понимать различные биохимические продукты нормального обмена веществ (метаболизма) )
В настоящее время установлено, что процессы биотрансформации чужеродных веществ протекают в печени, желудочно-кишечном тракте, легких, почках (рис. 1). Кроме того, согласно результатам исследований профессора И. Д. Гадаскиной, * немалое число токсичных соединений подвергается необратимым превращениям и в жировой ткани. Однако главное значение здесь имеет печень, точнее - микросомальная фракция ее клеток. Именно в клетках печени, в их эндоплазматическом ретикулуме, локализуется большинство ферментов, катализирующих превращения чужеродных веществ. Сам ретикулум представляет собой сплетение линопротеидных канальцев, пронизывающих цитоплазму (рис. 2). Наивысшая ферментативная активность связывается с так называемым гладким ретикулумом, который в отличие от шероховатого не имеет на своей поверхности рибосом. ** Неудивительно поэтому, что при заболеваниях печени резко повышается чувствительность организма ко многим чужеродным веществам. Надо отметить, что, хотя число микросомальных ферментов невелико, они обладают очень важным свойством - высоким сродством к различным чужеродным веществам при относительной химической неспецифичности. Это создает им возможность вступать в реакции обезвреживания практически с любым химическим соединением, попавшим во внутренние среды организма. В последнее время доказано присутствие ряда таких ферментов в других органоидах клетки (например, в митохондриях), а также в плазме крови и в микроорганизмах кишечника.
* ( Гадаскина И. Д. Жировая ткань и яды. - В кн.: Актуальные вопросы промышленной токсикологии/Под ред. Н. В. Лазарева, А. А. Голубева, Е. Т. Лыхипой. Л., 1970, с. 21-43 )
** ( Рибосомы - сферические клеточные образования диаметром 15-30 нм, являющиеся центрами синтеза белков, в том числе ферментов; содержат рибонуклеиновую кислоту (РНК) )
Считается, что главным принципом превращения в организме чужеродных соединений является обеспечение наибольшей скорости их выведения путем перевода из жирорастворимых в более водорастворимые химические структуры. В последние 10-15 лет при изучении сущности биохимических превращений чужеродных соединений из жирорастворимых в водорастворимые все большее значение придается так называемой монооксигеназной ферментной системе со смешанной функцией, которая содержит особый белок - цитохром Р-450. Он близок по строению к гемоглобину (в частности, содержит атомы железа с переменной валентностью) и является конечным звеном в группе окисляющих микросомальных ферментов - биотрансформаторов, сосредоточенных преимущественно в клетках печени. * В организме цитохром Р-450 может находиться в 2 формах: окисленной и восстановленной. В окисленном состоянии он вначале образует с чужеродным веществом комплексное соединение, которое после этого восстанавливается специальным ферментом - цитохромредуктазой. Затем это, уже восстановленное, соединение реагирует с активированным кислородом, в результате чего образуется окисленное и, как правило, нетоксичное вещество.
* ( Ковалев И. Е., Маленков А. Г. Поток чужеродных веществ: влияние на человечество, - Природа, 1980, № 9, с. 90-101 )
В основе биотрансформации токсичных веществ лежит несколько типов химических реакций, в результате которых происходит присоединение или же отщепление метальных (-СН 3), ацетильных (СН 3 СОО-), карбоксильных (-СООН), гидроксильных (-ОН) радикалов (групп), а также атомов серы и серосодержащих группировок. Немалое значение имеют процессы распада молекул ядов вплоть до необратимой трансформации их циклических радикалов. Но особую роль среди механизмов обезвреживания ядов играют реакции синтеза
, или конъюгации
, в результате которых образуются нетоксичные комплексы - конъюгаты. При этом биохимическими компонентами внутренней среды организма, вступающими в необратимое взаимодействие с ядами, являются: глюкуроновая кислота (С 5 Н 9 О 5 СООН), цистеин(
), глицин (NH 2 -CH 2 -CОOH),серная кислота и др. Молекулы ядов, содержащие несколько функциональных групп, могут трансформироваться посредством 2 и более метаболических реакций. Попутно отметим одно существенное обстоятельство: поскольку превращение и детоксикация ядовитых веществ за счет реакций конъюгации связаны с расходованием важных для жизнедеятельности веществ, то эти процессы могут вызвать дефицит последних в организме. Таким образом, появляется опасность другого рода - возможность развития вторичных болезненных состояний из-за нехватки необходимых метаболитов. Так, детоксикация многих чужеродных веществ находится в зависимости от запасов гликогена в печени, поскольку из него образуется глюкуроновая кислота. Поэтому при поступлении в организм больших доз веществ, обезвреживание которых осуществляется посредством образования эфиров глюкуроновой кислоты (например, бензольных производных), снижается содержание гликогена - основного легко мобилизуемого резерва углеводов. С другой стороны, есть вещества, которые под воздействием ферментов способны отщеплять молекулы глюкуроновой кислоты и тем самым способствовать обезвреживанию ядов. Одним из таких веществ оказался глицирризин, входящий в состав солодкового корня. Глицирризин содержит 2 молекулы глюкуроновой кислоты в связанном состоянии, которые освобождаются в организме, и это, по-видимому, определяет защитные свойства солодкового корня при многих отравлениях, известные издавна медицине Китая, Тибета, Японии. *
* ( Сало В. М. Растения и медицина. М.: Наука, 1968 )
Что касается выведения из организма токсичных веществ и продуктов их превращения, то в этом процессе определенную роль играют легкие, органы пищеварения, кожа, различные железы. Но наибольшее значение здесь имеют ночки. Вот почему при многих отравлениях с помощью специальных средств, усиливающих отделение мочи, добиваются быстрейшего удаления ядовитых соединений из организма. Вместе с тем приходится считаться и с повреждающим воздействием на почки некоторых выводимых с мочой ядов (например, ртути). Кроме того, в почках могут задерживаться продукты превращения токсичных веществ, как это имеет место при тяжелых отравлениях этиленгликолем. * При его окислении в организме образуется щавелевая кислота и в почечных канальцах выпадают кристаллы оксалата кальция, препятствующие мочеотделению. Вообще подобные явления наблюдаются тогда, когда концентрация выводимых через почки веществ высока.
* ( Этиленгликоль используется в качестве антифриза - вещества, понижающего температуру замерзания горючих жидкостей в двигателях внутреннего сгорания )
Чтобы понять биохимическую сущность процессов превращения в организме ядовитых веществ, рассмотрим несколько примеров, касающихся распространенных компонентов химического окружения современного человека.
Так, бензол , который, подобно другим ароматическим углеводородам, широко используется в качестве растворителя различных веществ и как промежуточный продукт при синтезе красителей, пластических масс, лекарств и других соединений, трансформируется в организме по 3 направлениям с образованием токсичных метаболитов (рис. 3). Последние выделяются через почки. Бензол может очень долго (по некоторым данным, до 10 лет) задерживаться в организме, в особенности в жировой ткани.
Определенный интерес представляет изучение процессов превращения в организме токсичных металлов , оказывающих все более широкое влияние на человека в связи с развитием науки и техники и освоением природных богатств. Прежде всего надо отметить, что в результате взаимодействия с окислительно-восстановительными буферными системами клетки, при котором осуществляется перенос электронов, валентность металлов меняется. При этом переход в состояние низшей валентности обычно связывается с уменьшением токсичности металлов. Например, ионы шестивалентного хрома переходят в организме в малотоксичную трехвалентную форму, а трехвалентный хром удается достаточно быстро удалить из организма с помощью некоторых веществ (пиросульфата натрия, виннокаменной кислоты и др.). Ряд металлов (ртуть, кадмий, медь, никель) активно связывается с биокомплексами, в первую очередь - с функциональными группировками ферментов (-SH, -NH 2 , -СООН и др.), что подчас определяет избирательность их биологического действия.
В числе ядохимикатов - веществ, предназначенных для уничтожения вредных живых существ и растений, имеются представители различных классов химических соединений, в той или иной мере токсичных для человека: хлорорганических, фосфорорганических, металлоорганических, нитрофенольных, цианистых и др. Согласно имеющимся данным, * около 10% всех смертельных отравлений в настоящее время вызывается ядохимикатами. Наиболее значимыми из них, как известно, являются ФОС. Гидролизуясь, они, как правило, утрачивают токсичность. В противоположность гидролизу окисление ФОС почти всегда сопровождается усилением их токсичности. Это можно видеть, если сопоставить биотрансформацию 2 инсектицидов - диизопропилфторфосфата, который теряет токсические свойства, отщепляя при гидролизе атом фтора, и тиофоса (производное тиофосфорной кислоты), который окисляется в значительно более токсичный фосфакол (производное ортофосфорной кислоты).
* ( Буслович С. Ю., Захаров Г. Г. Клиника и лечение острых отравлений ядохимикатами (пестицидами). Минск: Беларусь, 1972 )
Среди широко используемых лекарственных веществ снотворные препараты являются наиболее частыми источниками отравлений. Процессы их превращений в организме изучены достаточно хорошо. В частности, показано, что биотрансформация одного из распространенных производных барбитуровой кислоты - люминала (рис. 4) - протекает медленно, и это лежит в основе его достаточно длительного снотворного действия, так как оно зависит от количества неизмененных молекул люминала, контактирующих с нервными клетками. Распад барбитурового кольца приводит к прекращению действия люминала (как, впрочем, и других барбитуратов), который в лечебных дозах вызывает сон длительностью до 6 ч. В этой связи небезынтересна судьба в организме другого представителя барбитуратов - гексобарбитала. Его снотворное действие намного короче даже при применении значительно больших, чем люминала, доз. Полагают, что это зависит от большей скорости и от большего числа путей инактивации гексобарбитала в организме (образование спиртов, кетонов, деметилированных и других производных). С другой стороны, те барбитураты, которые сохраняются в организме почти в неизмененном виде, как например барбитал, оказывают более длительное снотворное действие, чем люминал. Из этого следует, что вещества, которые в неизмененном виде выводятся с мочой, могут вызвать интоксикацию, если почки не справляются с их удалением из организма.
Важно также отметить, что для понимания непредвиденного токсического эффекта при одновременном применении нескольких лекарств должное значение надо придавать ферментам, влияющим на активность комбинирующихся веществ. Так, например, лекарственный препарат физостигмин при совместном применении с новокаином делает последний весьма токсичным веществом, так как блокирует фермент (эстеразу), гидролизирующий новокаин в организме. Подобным же образом проявляет себя и эфедрин, связывая оксидазу, инактивирующую адреналин и тем самым удлиняя и усиливая действие последнего.
Большую роль в биотрансформации лекарств играют процессы индукции (активации) и торможения активности микросомалыных ферментов различными чужеродными веществами. Так, этиловый алкоголь, некоторые инсектициды, никотин ускоряют инактивацию многих лекарственных препаратов. Поэтому фармакологи обращают внимание на нежелательные последствия контакта с названными веществами на фоне лекарственной терапии, при котором лечебный эффект ряда лекарств снижается. B то же время надо учитывать, что если контакт с индуктором микросомальных ферментов внезапно прекращается, то это может привести к токсическому действию лекарств и потребует уменьшения их доз.
Надо также иметь в виду, что, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), у 2,5% населения значительно повышен риск проявления токсичности лекарств, так как генетически обусловленный период их полураспада в плазме крови у данной группы людей в 3 раза больше среднего. При этом около трети всех описанных у человека ферментов во многих этнических группах представлены различными по своей активности вариантами. Отсюда - индивидуальные различия в реакциях па тот или иной фармакологический агент, зависящие от взаимодействия многих генетических факторов. Так, установлено, что примерно у одного на 1-2 тыс. человек резко снижена активность сывороточной холинэстеразы, которая гидролизует дитилин - средство, применяемое для расслабления скелетной мускулатуры на несколько минут при некоторых хирургических вмешательствах. У таких людей действие дитилина резко удлиняется (до 2 ч и более) и может стать источником тяжелого состояния.
Среди людей, живущих в странах Средиземноморья, в Африке и Юго-Восточной Азии, имеется генетически обусловленная недостаточность активности фермента глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы эритроцитов (снижение до 20% от нормы). Эта особенность делает эритроциты малоустойчивыми к ряду медикаментов: сульфаниламидам, некоторым антибиотикам, фенацетину. Вследствие распада эритроцитов у таких лиц на фоне лекарственного лечения возникают гемолитическая анемия и желтуха. Совершенно очевидно, что профилактика этих осложнений должна заключаться в предварительном определении активности соответствующих ферментов у больных.
Хотя приведенный материал лишь в общих чертах дает представление о проблеме биотрансформации токсичных веществ, он показывает, что организм человека обладает многими защитными биохимическими механизмами, которые в определенной степени предохраняют его от нежелательного воздействия этих веществ, по крайней мере - от небольших их доз. Функционирование такой сложной барьерной системы обеспечивается многочисленными ферментными cруктурами, активное влияние на которые дает возможность изменять течение процессов превращения и обезвреживания ядов. Но это уже - одна из следующих наших тем. При дальнейшем изложении мы будем еще возвращаться к рассмотрению отдельных аспектов превращения в организме некоторых токсичных веществ в той мере, в какой это необходимо для понимания молекулярных механизмов их биологического действия.